遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT）又称为Rendu-Osler-Weber综合征，是由编码TGFβ/BMP9信号通路的基因发生突变致病。大约85%的HHT患者存在ENG或ACVRL1基因突变，3%的患者存在SMAD4基因突变^[1]。BMPR2、BMP9基因突变亦有报道^[2,3]。我们对1例HHT患者进行家系调查并进行ENG、ACVRL1、SMAD4基因检测，报道如下。

HHT发病率约为1/5 000^[4]。是一种遗传性疾病，主要表现为皮肤黏膜毛细血管扩张及动静脉畸形。鼻出血是HHT最常见的临床表现，发生率达95%，平均发病年龄12岁，约80%的患者在20岁之前会发生鼻出血^[5,6]。毛细血管扩张可以贯穿全胃肠道，常见部位是胃、十二指肠，大约1/4的HHT患者发生胃肠道出血。肝脏动静脉畸形发生率8.0%~30.0%，肺动静脉畸形发生率4.6%~30.0%，中枢神经系统动静脉畸形发生率4.0%~10.0%，脊髓动静脉畸形发生率约1.0%^[7]。HHT的诊断主要依赖于病史及特征性临床表现，目前采用Curacao诊断标准^[4]：①一级亲属患有HHT；②反复发作的自发性鼻出血；③内脏损伤（肺、肝、脑、胃肠、脊髓动静脉畸形）；④毛细血管扩张。符合以上3~4项可确诊HHT，符合2项为可疑，符合0~1项可排除。本例患者20岁开始反复发生鼻出血，胃镜示胃黏膜毛细血管扩张，多名家系成员有反复自发性鼻出血，符合文献[4]HHT诊断标准。

HHT为常染色体显性遗传病，男女均可发病。目前已知HHT的致病基因主要有3种：①ENG基因：编码endoglin蛋白的ENG基因定位于9q34.11，是转化生长因子（TGF-β）家族的辅助性受体；②ACVRL1基因：编码ALK-1蛋白的ACVRL1基因定位于12q11-q14，是TGF-β超家族Ⅰ型细胞表面配体的受体；③SMAD4基因：编码MADH4蛋白的SMAD4基因定位于18q21，是TGF-β超家族的重要细胞内信号转导的共同效应分子。以ENG和ACVRL1基因突变最为常见，三种突变基因编码的蛋白均与TGF-β超家族介导的信号传导有关。ENG、ACVRL1和SMAD4基因突变导致内皮细胞对TGF-β的反应发生变化，导致血管生成和修复出现异常，这可能是HHT患者动静脉畸形、毛细血管扩张类型复杂多变的原因之一。患者的基因表型与临床类型有相关性，ENG基因多态性与肺动静脉畸形相关，ACVRL1基因多态性与肝脏动静脉畸形有关^[8]，两种基因型同时出现可导致多系统血管畸形（HHT 1型和HHT 2型）。SMAD4基因突变见于HHT伴幼年息肉病患者^[9]。另外，Rigelsky等^[2]报道了1例合并肺动脉高压的HHT患者，BMPR2基因突变阳性而ENG、ACVRL1、SMAD4基因均正常，提示BMPR2基因突变可能与肺动脉高压和HHT发病均相关。Wooderchak-Donahue等^[3]在3例无关HHT患者中证实BMP9基因与血管新生相关，可能导致HHT发生。

本例患者检出ENG基因9号外显子框移突变c.1502-1503insGG（p.Gly501GlyfsX18），导致氨基酸编码蛋白提前终止，产生截短蛋白，从而影响内皮细胞对TGF-β的反应，导致血管畸形。HHT基因突变NCBI数据库显示ENG突变可以发生在1号至14号任何外显子，突变类型共280余种，包括无义突变、错义突变、剪接点突变、移码突变、缺失突变等。本例患者的突变位点在数据库中尚无记载。

对于HHT患者的鼻出血，保守治疗是一种低风险、非侵袭性的一线治疗方法，主要是应用生理盐水或润滑剂形成黏膜保护层，以达到减少鼻出血发生的治疗目标。药物治疗包括雌激素和新药贝伐单抗。贝伐单抗是血管内皮细胞生长因子抑制剂^[10,11]，广泛用于治疗转移性结肠癌。近年来研究证实，贝伐单抗能使HHT患者的鼻出血和胃肠道出血减轻^[12,13]。鼻出血的外科治疗包括电凝止血、热凝固、氩等离子凝固、低温消融、射频治疗、激光治疗及冷冻治疗，病情严重者可选择鼻中隔植皮术、前鼻孔闭合术及数字减影血管造影介入栓塞等^[11]。重要脏器局部血管畸形需要手术治疗。