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T淋巴母细胞淋巴瘤（T-lymphoblastic lymphoma，T-LBL）是一种典型的高度侵袭性疗效极差的淋巴瘤，该病病变广泛，进展迅速，常伴随纵隔肿块、中枢神经系统（CNS）浸润及骨髓累及，多表现为多发淋巴结肿大，或纵隔包块而引起局部压迫症状（这与肿瘤细胞起源于胸腺有关），能侵犯胸膜、心包引起多浆膜腔积液，在非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）中约占2%[1,2,3]。T-LBL病因至今不明确，可能由于生物、物理和化学等多因素造成，而分子遗传学的改变也可能与其发生有关。对于T-LBL现仍缺乏标准治疗方案，但随着近年来各项研究的深入，对其治疗选择有了较大的进展。本文将对T-LBL的治疗方案及方法进行综述。
T-LBL治疗方案最初遵循常规或强化的NHL化疗方案，辅以CNS预防及纵隔照射。其中多以高剂量CHOP样化疗方案为基础，均因为频繁复发而造成长期生存率差（30%~50%）[4,5,6]。针对侵袭性NHL设计的更密集的方案将CR率提高至71%，但5年总生存（OS）率和无事件生存（EFS）率分别为32%和22%，仍低于用相同方案治疗的其他淋巴瘤[7]。一些小儿NHL方案改善了儿童LBL（例如LSA2-L2和LNH-84）的OS率，但对于成人OS率改善并不明显。但是，这些早期研究提示延长、强化化疗和CNS预防可以提高LBL患者的OS率。
与NHL治疗方案相比，ALL型治疗方案治疗T-LBL效果更好。ALL型治疗方案通常涉及强化的多药化疗诱导期（通常包含蒽环类药物、环磷酰胺、长春新碱和类固醇）以及高剂量巩固期与CNS预防，其中有时包括维持化疗长达2年或者更久。纵隔放疗和造血干细胞移植也用于一些ALL型的治疗方案。美国Thomas等[8]的一项关于LBL的前瞻性研究对33例LBL患者采用hyper-CVAD（分次环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、地塞米松）强化疗方案或修改后的用于ALL的hyper-CVAD方案。该试验采用8或9个交替周期的化疗5~6个月，行鞘内化疗预防维持治疗，对有纵隔肿块患者辅以纵隔放疗，没有进行auto-HSCT或allo-HSCT。其中80%为T细胞免疫表型，70%为Ⅲ~Ⅳ期，70%有纵隔受累，9%有CNS疾病。经治疗30例（91%）完全缓解（CR），3例（9%）获得部分缓解，10例（30%）复发或进展。33例患者的3年无进展生存和OS率分别为66%和70%。此外，Bouabdalla等[9]回顾性分析了1980年至1992年期间62例LBL患者的疗效，58例诱导化疗获CR者中38例采用法国多中心ALL方案，20例采用NHL方案。获CR患者中12例接受allo-HSCT，18例接受auto-HSCT。最终CR患者46例（74%），无效16例（26%）。接受ALL方案诱导治疗的患者CR率为89%，而接受NHL方案治疗的患者CR率为52%。中位随访93（36~187）个月，所有患者的5年OS率为49%，10年OS率为41%，EFS率分别为45%和37%，移植患者的5年OS和EFS率分别为60%和56%，此项研究结果也显示了接受造血干细胞移植患者OS更长的趋势。
有几项研究报道，采用儿科ALL样方案替代成人方案时，ALL患者可获得更长的无病生存（DFS）和OS期[10,11,12,13,14,15]。儿科ALL方案包括较高累积剂量的非骨髓抑制剂，更早更密集的CNS治疗和更长的维持治疗。采用儿科ALL方案，成人ALL患者的CR率显著提高（达98%），且采用儿科ALL治疗方案，DFS和OS延长，5年DFS率达到70%[16]。近期的试验显示此类强化方案通常似乎对成人患者耐受性好，治疗相关的死亡率低。因此，对于一些ALL患者，儿科ALL方案对成人良好的治疗结果可能改变成人ALL治疗决策。成人ALL中基于儿科ALL方案的成功启发了基于儿科ALL样方案在成人LBL中的应用。有研究结果显示，采用儿科ALL治疗方案，至少可使年轻的成人LBL患者受益[17]。一项前瞻性研究GRAALL-LYSA LL03纳入2004-2012年期间在法国和比利时的58个中心的131例年龄在18~59岁未经治疗的成年T-LBL患者，治疗应用基于儿童启发的成人ALL方案[18]。其中包括皮质类固醇前期、环磷酰胺序贯加强的5-药物诱导、剂量密集巩固、晚期强化、CNS预防以及2年维持治疗。共有119例T-LBL患者（90.8%）达到CR或未确诊的CR。T-LBL患者3年PFS率为63.3%（95%CI 54.2%~71.0%），DFS率为72.4%（95%CI 63.0%~79.7%），OS率为69.2%（95%CI 60.0%~76.7%）。5年EFS率为61%，DFS率为71%，OS率为66%。该研究提示强化的儿科ALL样治疗方案应用于成人T-LBL患者可提供良好的缓解率和预后。但是，老年患者耐受这些更长、更强烈治疗方案的能力较差，可能需要通过更多的临床试验比较来设立应用儿科ALL样方案治疗成人T-LBL的年龄上限。
CNS侵犯在LBL患者中发生率为3%~15%，复发患者的CNS侵犯率更高，特别是在没有足够CNS预防的情况下。在早期治疗方案的研究中，接受预防治疗的患者CNS复发率（3%）远低于未进行早期预防患者（31%，P=0.040）[19]。现在认为预防CNS对于治疗LBL是必不可少的。头颅照射最初用于CNS的预防，但由于头颅照射产生的迟发毒性高，可导致神经认知障碍甚至继发性恶性肿瘤。BFM组进行了非常成功的替代/减少头颅照射的试验，对研究中105例LBL患者忽略/减少头颅照射（仅在Ⅲ~Ⅳ期的患者中为12 Gy），而强化全身大剂量CNS治疗的甲氨蝶呤为5 g/m2，队列105例患者中只有1例CNS复发[20]。此外，在其他的研究中，一些保留了头颅照射[21,22]，而另一些则没有使用头颅放疗，而是用鞘内注射代替[23,24]。然而对比这些研究的CNS复发率均显示很低（1.2%~3.0%），且并无明显差异。这表明即使在成人患者中，当鞘内注射预防与全身大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷相关时，可以安全地放弃放疗。因此，CNS预防应在T-LBL治疗中常规应用，并且通过对比，甲氨蝶呤联合阿糖胞苷的鞘内注射，可取得明确的的预防效果且治疗相关并发症少，现在被用来代替头颅照射[25]。
纵隔肿块是T-LBL最常见的发病部位，也是最常见的复发部位之一。纵隔放疗是降低纵隔复发率的重要手段，但是它会延迟化疗，并可能引起心脏损伤、放射性肺炎、甲状腺功能异常和继发性恶性肿瘤。在一项大规模的前瞻性研究中，奥地利、德国和瑞士的90个中心106例T-LBL患者应用ALL治疗方案进行治疗，而无纵隔放疗，在该项研究中，儿童5年EFS率为90%，纵隔复发率为7%[20]。因此纵隔放疗已经从儿科LBL治疗方案中剔除。而在成人的治疗方案中，纵隔照射也存在较大争议。hyper-CVAD方案诱导治疗后纵隔放疗（30~39 Gy）患者的纵隔复发率低于未接受放疗的患者[9]。一项新的GMALL方案增加了放疗剂量（36 Gy），与未放疗者相比，纵隔复发率也有降低（17%对24%）[22]。但是，一项回顾性分析结果表明，纵隔照射显著降低了成人T-LBL患者纵隔复发的风险，但并没有影响整体OS[26]。此外，在一些未行纵隔放疗的研究中，包括与小儿ALL治疗方案相似的现代大剂量化疗方案，纵隔复发率也同样很低[21]。总而言之，虽然一些研究结果提示纵隔放疗对纵隔复发有一定预防作用，但接受纵隔放疗患者OS未见明显改善，这可能与纵隔放疗出现的严重并发症与治疗收益相抵有关，且一些不包含纵隔放疗的方案也可使患者获得很低的纵隔复发率，因此在如今的LBL方案中常规采用纵隔放疗似乎并不是必要的。
auto-HSCT或allo-HSCT应用于T-LBL患者的治疗现仍存在争议。其中，auto-HSCT与allo-HSCT相比较，后者可使患者获得更低的复发率，但存在较高的治疗相关死亡率，因此生存获益都被较高的治疗相关死亡率所抵消[27,28]。不同于挽救治疗，在LBL诱导化疗和早期缓解后，是否使用造血干细胞移植进行巩固治疗尚无一致意见。有研究者采用德国多中心组的成人ALL方案（GMALL）对T-LBL患者进行维持性化疗，结果显示7年OS率为51%，而MD Anderson的结果则显示3年OS率为70%[8,21]。此外，EBMT注册报告显示，首次缓解患者行auto-HSCT，6年OS率为63%[29]。随后的一项前瞻性随机研究由EBMT组进行，比较auto-HSCT巩固和维持化疗，但由于收益率低而被提前终止[30]。然而，此项研究仍提示造血干细胞移植明显提高了无复发生存率（HR=0.55，95%CI 0.29~1.04，P=0.065），但患者OS期获益与未移植组差异无统计学意义。来自哥伦比亚省的一项回顾性研究总结了34例T-LBL患者接受NHL/ALL方案的"快速通道"治疗，结果显示4年OS和EFS率分别为72%和68%，而对于进行造血干细胞移植的29例患者，4年OS和EFS率分别为79%和73%，且所有接受allo-HSCT的患者在确诊后38~141个月内均无病生存[31]，这项研究结果提示T-LBL患者接受造血干细胞移植在PFS和OS方面均可获益。但是，也有研究提示首次缓解后进行造血干细胞移植仅降低复发率，而对OS时间并无明显改善。此外，如今普遍认为造血干细胞移植主要用于化疗耐药、风险较高或复发的T-LBL患者[32]。一项研究提出微小残留病作为复发高危因素之一，可作为判定是否进行造血干细胞移植的主要指标[24]。并且另外一些研究提出的其他危险因素如：IPI评分、LDH升高、NOTCH/FBXW7表达等都可能为造血干细胞移植应用于T-LBL患者提供指导[19,20,33]。总而言之，是否在T-BLB患者第1次达到CR后常规应用造血干细胞移植治疗仍存在一定争议，但对于耐药、复发及高危患者，则应积极进行造血干细胞移植，而准确的危险评估因素成为指导治疗的关键因素，需要更大样本的多中心研究进一步明确。
奈拉滨在难治复发性T-ALL中作为单一药物具有显著的活性。在Gökbuget等[34]的研究中，19例难治复发性T-LBL患者中无一例获得CR，而T-ALL患者中CR率为45%（45/107）（P<0.001）。而在CALGB研究中，T-LBL患者的CR率为31%（4/13）[35]。在一项研究中，3例难治复发性LBL的患者接受奈拉滨、依托泊苷和环磷酰胺联合治疗，其中2例获得CR[36]。现如今奈拉滨在联合方案中也被评估为一线药物。氯法拉滨是第二代嘌呤核苷类似物，已被用于难治复发性ALL患者的挽救方案，特别是在儿童患者中，诱导治疗后CR率可达30%~60%。在三项有关T-ALL/LBL的报道中，CR率分别为11.1%（1/9）、12.2%（10/82）和50.0%[37,38,39]。
CD52、CD30广泛表达于B细胞和T细胞恶性肿瘤，因此靶向药物受到了广泛的关注。单克隆抗体药物中最令人感兴趣的是抗CD30单克隆抗体brentuximab vedotin。在一项对34例T-ALL患者的研究中，CD30阳性率为38%。流式细胞术免疫表型分析显示T-ALL患者具有表达CD30的淋巴母细胞。采用大剂量化疗治疗后，患者T淋巴母细胞的CD30表达似乎也上调了，因此，brentuximab可能是未来难治复发性T-LBL患者进行免疫治疗重要的选择[40]。
在几种潜在的活性分子药物中，NOTCH1抑制剂受到广泛的关注。在NOTCH1抑制剂应用于难治复发性T-ALL/LBL的Ⅰ期临床试验中，25例采用BMS-906024 GSI治疗的难治复发性T-ALL/LBL成人患者中，8例骨髓原始细胞减少至少50%（全部为T-ALL），1例达CR。在随后的Ⅱ期临床试验中，纳入的15例患者中13例可评价，无患者达到CR，但均达到疾病稳定，中位PFS期为9.9个月，中位OS期为47.3个月。考虑到此试验针对的患者均为复发难治性患者，该药物对此组患者仍体现出了较为明显的治疗效果。因此，NOTCH1抑制剂可能成为治疗难治复发性T-LBL患者的重要辅助药物[41]。
T-LBL是一种罕见的侵袭性前体T细胞肿瘤，主要发生在青少年和青壮年。在此综述中，我们主要介绍了成人T-LBL的治疗方法及其近年的治疗新进展，重点介绍了治疗方案选择的进展，CNS预防、纵隔放疗、造血干细胞移植等治疗手段的取舍选择，以及列举了3类可能在以后T-LBL治疗中发挥作用的新药。其中，儿童ALL治疗方案有可能成为成人T-LBL患者治疗的选择，尤其是年龄低于65岁、一般状况尚可的患者。CNS预防在T-LBL治疗方案中是必须的，但因严重的治疗并发症，头颅照射放疗被鞘内注射所取代。在现代治疗方案中，纵隔放疗并不作为常规手段。造血干细胞移植可明确降低复发率，而对患者长期预后的改善虽然仍有一定争议，但仍有多项研究对其远期收益予以肯定。新型药物在T-LBL的治疗中主要应用于难治复发性患者，随着T-LBL发病机制的进一步研究，有着光明的前景，但其作用及应用范围有待进一步研究证实。
