Rosai-Dorfman病（RDD），又名窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病（Sinus histiocytosis with massive lymph adenopathy，SHML），是一种少见的良性组织细胞增生性疾病。RDD的病因尚不明确，临床主要表现为淋巴结无痛性肿大或淋巴结外软组织肿块，可伴有发热、盗汗、体重减轻等。既往报道RDD与RAS、PIK3CA、TNFRSF6、MAP2K1、BRAF及ARAF突变有关。本研究中，我们总结了23例RDD患者临床资料，并对9例患者行全基因组外显子测序（whole exome sequencing，WES），现报道如下并进行文献复习。

RDD是一种较为少见的组织细胞增生性疾病，发病率约为0.005%，平均发病年龄约20.6岁，各个年龄段均可发病^[1]。RDD根据病变累及范围可分为3个类型，淋巴结型、结外型和混合型。在组织细胞学会工作组（Working Group of the Histiocyte Society，HS）2016年版组织细胞和肿瘤修订分类中属于R组，又可进一步分为家族型、经典型（淋巴结型）、结外型、肿瘤相关型和自身免疫疾病相关型^[2]。

Rosai和Dorfman于1990年首次报道了423例RDD，其中43%出现淋巴结外受累，单一结外受累仅占5%^[3]。1996年Hammond等^[4]报道淋巴结外受累占40%，23%为结外单一病灶。近年来，随着疾病诊断水平的提高，结外受累及单一结外病变的比例逐渐增加。MD Anderson癌症中心报道指出RDD淋巴结外受累占76%，62%为结外单一病灶，国内相似的报道分别为92%和77%^[5,6]。本组23例RDD患者，87%（20/23）为结外受累，单一结外受累（19/23）达83%，与近年RDD构成比例基本相符。值得注意的是，本组病例中有9例单独发生在皮肤，占结外病变的45%（9/20），高于国外文献报道的10%^[7]。

RDD的病因尚不明确，可能与病毒感染或自身免疫异常相关，但均未得到证实。本组病例中均无家族史和自身免疫疾病史。既往认为RDD不存在BRAF-V600E突变，且BRAF-V600E突变有助于鉴别RDD和ECD或LCH。最近Fatobene等^[8]在1例RDD患者中发现BRAF-V600E突变，而本组病例中均未检出BRAF-V600E突变。RDD中是否存在BRAF-V600E突变及其鉴别诊断意义还有待进一步扩大样本进行观察。此外，文献报道RDD中还发现TNFRSF6、NRAS、KRAS、MAP2K1、PIK3CA和ARAF基因突变，以及在家族型RDD中存在SLC29A3突变^{[5,9,10,11,12,13]}。

9例患者进行全基因组外显子测序。结果共发现16个基因突变，25个位点发生SNV或InDel，在RDD患者中均为首次报道，临床意义尚不明确。①1例患者发现TET2基因2个位点发生突变，分别为7号外显子上错义突变，c.3818G>A（p.C1273Y），9号外显子上无义突变，stopgain c.4106C>G（p.S1369X）。TET2基因被认为是一种抑癌基因，通过影响DNA去甲基化和组蛋白糖基化的双表观遗传修饰调控基因转录，参与调控造血组织。TET2基因突变见于92%的血管免疫母细胞性淋巴瘤（AITL）^[14]，14%的成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）^[15]。② 1例RDD患者mTOR基因8号外显子上发现错义突变，c.1139G>C（p. C380S）。PI3K/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在体内广泛存在，调控细胞的生长与代谢，并且在多种恶性肿瘤中存在高表达和过度活化。Cooper等^[16]报道了1例RDD患者使用雷帕霉素治疗且达到了完全缓解，提示PI3K/mTOR信号通路在RDD中可能存在异常。本组该患者同时存在KMT2D、PLCG2基因突变。③3例患者（33%）检测到KMT2D基因错义突变，分别为：29号外显子c.6111C>G（p.D2037E）；34号外显子c.8815G>T（p.A2939S）和9号外显子c.1285G>A（p. V429M）。KMT2D编码赖氨酸特异性甲基转移酶，参与组蛋白甲基化修饰的过程，是一种肿瘤抑制因子，在调节增强子功能中起关键作用。在动物实验中证实KMT2D基因失活加速B细胞淋巴瘤小鼠模型肿瘤的发生^[17]。④3例患者（33%）存在NOTCH1基因错义突变，分别为：34号外显子c.7128G>C（p.Q2376H）和c.6959C>G （p.P2320R）；4号外显子c.555G>T（p.K185N）。NOTCH1信号通路广泛参与细胞的分化、增殖和凋亡等过程，在多种血液系统恶性肿瘤和其他实体肿瘤中异常激活，并且与PI3K/mTOR信号通路存在密切的相互作用。Xerri等^[18]对22例LCH及3例郎格汉斯组织细胞肉瘤（Langerhans cell sarcoma，LCS）病变组织进行二代测序，3例LCS中均测出KMT2D、NRAS、MAP2K1基因突变，2例LCS中测出NOTCH1基因突变，而在LCH中没有发现KMT2D、NRAS和NOTCH1突变，多基因突变可能是郎格汉斯细胞肿瘤侵袭行为的基础。简言之，9例RDD患者均检测出基因突变，其中5例同时存在3种及以上的基因突变，提示多基因突变可能通过复杂的相互作用共同导致RDD发生。这些突变的具体临床意义和预后之间的关系还需要进一步研究。此外我们并没有发现既往文献报道的NRAS、KRAS、PIK3CA、TNFRSF6、MAP2K1、BRAF、ARAF及SLC29AC等突变^{[5,8,9,10,11,13]}。

一般认为RDD属于自限性疾病，多数可在数月至数年内自行消退，仅有少数病例复发或导致死亡。治疗上，无论是结内或结外RDD，对单发病例多主张手术切除，国外文献报道持续缓解率为80%~100%^{[7,19,20,21,22]}。免疫调节剂沙利度胺和来那度胺对复发难治RDD有效^[23]。Pulsoni等^[24]报道放疗治愈率为33.3%。Jacobsen等^[25]报道1例对糖皮质激素治疗无反应的RDD，使用二代测序发现KRAS基因突变，患者接受MEK抑制剂cobimetinib治疗2个月达到缓解。Lee等^[26]观察到经过治疗的RDD患者血清IL-6水平较前可有明显下降，对1例初始予糖皮质激素联合长春新碱治疗无反应的患者使用IL-6拮抗剂siltuximab，治疗1个周期后患者达到完全缓解。本组23例RDD均行手术切除，仅1例患者术后予CHOP方案2个疗程巩固，19例患者中位随访24个月，患者一般情况可，均未见复发。

总之，RDD属于良性组织细胞增生性疾病，临床过程属于自限性，形态学表现具有特征性，部分病例可能存在克隆性基因改变。本研究我们发现部分RDD存在mTOR、KMT2D和NOTCH1基因改变，有一定深入探讨价值。