研究证实，T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子3（T cell immunoglobulin mucin-3, Tim-3）、PD-1、CTLA-4等负性共刺激分子在介导肿瘤逃逸机制中扮演了关键角色^[1]。近年，Tim-3作为T细胞免疫球蛋白黏蛋白分子家族中一员^[2]，参与肿瘤逃逸的机制成为研究的热点。负性共刺激分子Tim-3通过向肿瘤浸润组织中T细胞提供抑制性信号，导致T细胞功能耗竭，成为肿瘤生长微环境中重要的免疫抑制分子之一^[3,4]。由于肿瘤细胞本身缺乏自身特异性抗原且下调HLA分子使得T淋巴细胞发挥作用受到限制。自然杀伤细胞（NK细胞）无需MHC-Ⅱ分子致敏即可直接杀伤靶细胞，因此NK细胞在机体抗肿瘤机制中可能承担更重要的角色。关于Tim-3在急性白血病患者外周血NK细胞上的表达及作用机制研究甚少。本研究采用免疫荧光标记、流式细胞术的方法检测分析Tim-3在急性髓系白血病（AML）患者外周血NK细胞上的表达特征及其临床意义，以期了解Tim-3参与的白血病细胞免疫逃逸机制中NK细胞的作用。

Tim-3是肿瘤诱导的多种病理条件下免疫抑制网络的主要成员之一，在肿瘤的发生发展及肿瘤逃逸过程中发挥重要作用。我们课题组证实Tim-3介导肺癌细胞的免疫逃逸^[6]。Tim-3在树突状细胞（DC细胞）表达上调可增强DC细胞抗感染能力^[7,8]。另外Tim-3表达上调可能是白血病干细胞的标志^[9]。近年有研究报道，正常人外周血NK细胞上Tim-3呈组成性表达约70%，但呈不均一性，并认为Tim-3是NK细胞活化并发挥功能的标志^[10,11]。由此看出，Tim-3既可参与负性免疫调控机制参与免疫耐受又可作为正性分子增强免疫监视作用。

我们首先检测了28名健康志愿者及39例经骨髓MICM分型确诊的初治AML患者外周血NK细胞百分比。28名健康志愿者外周血NK细胞比例为（12.55±6.33）%，而在AML患者外周血中NK细胞比例仅占（5.74±5.31）%（P<0.001）。我们进一步检测健康志愿者及AML患者外周血NK细胞上Tim-3的表达水平。与Ndhlovu等^[12]的检测结果（70%）相似，我们检测的健康志愿者外周血NK细胞上Tim-3表达水平为（60.99±20.69）%，AML患者NK细胞上Tim-3的表达水平较健康志愿者明显下调[（42.67±19.08）%]，差异有统计学意义（P<0.001）。为了解何种因素下调了AML患者NK细胞上Tim-3的表达及如何影响AML发生发展，我们进一步分析了NK细胞比例及NK细胞上Tim-3表达水平与患者的诊断时临床特征和疾病缓解率、染色体核型、基因突变等预后相关因素的相关性。我们发现：伴有染色体核型复杂异常AML患者的NK细胞比例较预后良好或正常核型者下降；低危组患者外周血NK细胞上Tim-3表达较中高危组患者明显升高；NK细胞上高表达Tim-3患者诱导化疗缓解率明显高于低表达组；伴有不良预后FLT3-ITD突变较伴AML1-ETO、CBFβ-MYH11较好预后突变患者NK细胞上Tim-3表达水平下降。因此，NK细胞上Tim-3表达水平下降与患者较差的临床预后相关。Tim-3是NK细胞发育成熟以及发挥功能标志，AML细胞可能通过下调NK细胞上Tim-3表达，抑制NK细胞分泌IFN-γ等细胞因子、增殖活性及细胞毒性作用^[12]。有实验研究显示，在AML细胞系中存在Gal-9表达^[9,12]。Tim-3可能通过与白血病细胞上Gal-9相结合增强Tim-3⁺NK细胞分泌IFN-γ能力以及NK细胞杀伤靶细胞作用。然而，我们的研究证实AML患者NK细胞上Tim-3表达下调，由此NK细胞发挥杀伤白血病细胞作用受到限制，促使了AML细胞的免疫逃逸。近期有研究者报道Tim-3⁺NK细胞具有更强的免疫功能，但Tim-3与Gal-9相作用可能抑制了NK细胞杀伤靶细胞效应^[10]。我们团队亦研究证明Tim-3可能参与造血干细胞移植后移植物抗宿主病的免疫调节，并与GVHD严重程度呈正相关^[13]。

综上所述，Tim-3在AML患者中NK细胞上表达下调，与患者不良预后相关。NK细胞上Tim-3下调可能导致其功能降低，促使导致了白血病细胞的免疫逃逸，但其确切的功能和机制需要进一步深入研究，以期明确Tim-3在AML的发病机制中的作用，为AML患者的细胞免疫治疗提供新靶点。