探讨符合WHO（2016）诊断分型标准的骨髓增生异常综合征（MDS）5q-综合征患者的临床特征、来那度胺（LEN）疗效和生存情况。
回顾性分析2008年1月至2018年4月于中国医学科学院血液病医院就诊的77例符合WHO（2016）诊断分型标准的MDS 5q-综合征患者临床资料，比较单纯5q-与5q-伴1个非-7/7q-的其他染色体异常（ACA）患者临床特征、疗效及生存情况，并比较LEN与非LEN药物治疗的疗效与生存情况。
77例患者中，单纯5q-者64例，5q-伴ACA者13例，确诊时5q-伴ACA患者的中位年龄显著低于单纯5q-患者[58（29~64）岁对63（31~82）岁，z=2.164，P=0.030]。5q-伴ACA患者CD41免疫组化染色小巨核细胞（直径≤40 μm）检出率（91.7%，11/12）显著高于单纯5q-患者（60.0%，33/55）（P=0.046）。可评估LEN疗效的29例患者中，单纯5q-患者（19例）与5q-伴ACA患者（10例）血液学总反应率（78.9%对80.0%）、血液学完全缓解（CR）率（57.9%对60.0%）、细胞遗传学反应（CyR）率[69.2%（9/13）对66.7%（4/6）]、完全细胞遗传学反应（CCyR）率[61.5%（8/13）对33.3%（2/6）]相当。单纯5q-与5q-伴ACA患者中位总生存（OS）时间差异无统计学意义（62个月对78个月，P=0.313）。29例LEN组患者的血液学总反应率（79.3%对36.0%）、CR率（58.6%对8.0%）、CyR率[68.4%（13/19）对11.1%（1/9）]、CCyR率[52.6%（10/19）对0（0/9）]均高于非LEN组患者（25例），但两组患者中位OS时间差异无统计学意义（78个月对62个月，P=0.297）。
单纯5q-与5q-伴ACA患者临床特征大体相似，两组患者LEN疗效、中位OS时间无明显差异。LEN治疗5q-综合征患者的疗效肯定，优于非LEN药物。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
骨髓增生异常综合征（MDS）初诊患者染色体核型异常检出率约50%，5号染色体长臂缺失（5q-）是MDS最常见的染色体核型异常之一，初诊MDS患者5q-染色体异常检出率为10%~20%[1,2]。骨髓原始细胞<5%的MDS伴5q-患者具有特殊的临床特征，称之为5q-综合征。
WHO（2001）分型将染色体核型异常为单纯5q-、骨髓原始细胞<5%、外周血原始细胞<1%的MDS患者归为"MDS伴孤立性5q-"（也称5q-综合征）。随后研究发现除5q-外，伴有1个非-7/7q-的其他染色体异常（ACA）的MDS患者，其预后与伴单纯5q-的MDS患者无明显差异[3,4]。因此，WHO（2016）分型将5q-外伴ACA的患者也归于5q-综合征[5]。
既往一系列临床试验[6,7,8]及回顾性分析[9,10]均提示来那度胺（LEN）治疗5q-综合征患者疗效肯定，已推荐为5q-综合征患者的首选治疗药物。
本研究我们回顾性分析77例符合WHO（2016）分型标准的MDS 5q-综合征患者的临床资料。现将其临床特征、疗效及生存情况报道如下。
回顾性分析2008年1月至2018年4月就诊于中国医学科学院血液病医院的MDS病例资料，根据其骨髓及外周血涂片血细胞分类计数、染色体核型、骨髓单个核细胞流式细胞术免疫分型等实验室检查结果，按WHO（2016）分型标准重新进行诊断和分型，77例符合MDS 5q-综合征的患者纳入分析。骨髓细胞短期培养法，收集细胞常规制片，应用R显带技术进行常规染色体核型分析。每例患者至少分析20个中期分裂象，依据《人类细胞遗传学国际命名体制（ISCN2013）》标准进行核型描述。至少2个细胞分裂象具有相同的染色体增加或结构异常，或者3个细胞分裂象具有相同的染色体丢失确认为1个异常克隆。参照文献[11]方法进行二代测序分析基因突变情况。
共有32例患者接受了LEN治疗，其中29例可评估疗效（LEN组）。共有28例接受非LEN药物治疗，其中25例可评估疗效（非LEN组）。不可评估疗效的原因包括失访、用药<2个月、仅服用中药或仅输血支持治疗。LEN组：LEN 10 mg/d，口服，连用21 d，停7 d，28 d为1个疗程。如患者出现≥3级血细胞减少，药物适当减量或暂停，根据情况适当延迟下一疗程。非LEN组治疗药物包括EPO、雄激素（司坦唑醇、达那唑、十一酸睾酮）、免疫抑制或调节药物（沙利度胺、环孢素A、糖皮质激素）单药或联合治疗。
治疗反应标准参照2006版国际工作组（IWG）的MDS治疗反应标准[12]，血液学反应包括完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和血液学改善（HI），以患者治疗期间达到的最佳疗效来进行疗效评价。细胞遗传学反应（CyR）包括完全细胞遗传学反应（CCyR）和部分细胞遗传血反应（PCyR）。血液学总反应率为CR、PR和HI率之和。不良反应分级根据美国国立肿瘤研究所常见毒性标准（Version 4.0）进行判定。ANC<0.5 × 109/L定义为粒细胞缺乏。
随访时间从疾病确诊之日起，至2019年5月31日。通过住院病历、门诊病历及电话进行随访。对随访期间死亡的病例，以病历记录和（或）患者家属电话联系加以确认。总生存（OS）时间按确诊日期至随访结束日期或死亡日期计算。
使用SPSS 22.0软件进行统计学分析。偏态分布计量资料描述为中位数（范围），采用Mann-Whitney U检验进行组间比较；率的比较采用Fisher确切概率法。生存分析的单因素分析采用Kaplan-Meier法，各组生存曲线的比较采用Logrank检验；多因素分析采用Cox等比例风险模型。P<0.05为差异有统计学意义。
男23例（29.9%），女54例（70.1%），确诊时中位年龄为62（29~82）岁。64例（83.1%）患者染色体核型异常为单纯5q-，13例（16.9%）染色体核型异常为5q-伴ACA（表1）。确诊时HGB中位水平为67（34~126）g/L，WBC中位数为3.51（0.95~13.32）× 109/L，ANC中位数为2.03（0.34~9.53）× 109/L，PLT中位数为278（17~1 000）×109/L。68例（88.3%）患者PLT≥100×109/L，36例（46.8%）PLT≥300×109/L，23例（29.8%）患者PLT≥450×109/L，7例（9.1%）PLT≥600×109/L。按修订国际预后积分系统（IPSS-R）预后分组：极低危组占5.6%（4/72），低危组占73.6%（53/72），中危组占20.8%（15/72）。21例患者有可供分析的二代测序基因突变结果，中位基因突变数目为3（0~5）个，突变频率较高的基因包括：TP53（28.6%，6例）、U2AF1（19.0%，4例）、SETBP1（14.3%，3例）和ASXL1（14.3%，3例）。单纯5q-与5q-伴ACA患者临床特征比较见表2，单纯5q-患者的中位年龄[63（31~82）岁]显著高于5q-伴ACA患者[58（29~64）岁]（P=0.030）；5q-伴ACA患者CD41免疫组化染色小巨核细胞（直径≤ 40 μm）检出率（91.7%，11/12）显著高于单纯5q-患者（60.0%，33/55）（P=0.046）。两组患者其他临床指标差异均无统计学意义。
按WHO（2016）分型标准确诊的5q-综合征中13例5q-伴ACA患者的染色体核型
按WHO（2016）分型标准确诊的5q-综合征中13例5q-伴ACA患者的染色体核型
| 例号 | 染色体核型 |
|---|---|
| 1 | 47,XX,del（5）（q13q33）,+21［5］/46,XX,del（5）（q13q33）［10］ |
| 2 | 46,XY,t（2;11）（p21;q23）,del（5）（q13q33）［7］/46,XY［2］ |
| 3 | 46,XY,del（5）（q13q33）,der（13）t（1;13）（q10;q10）［4］/46,XY,del （5）（q13q33）［13］ |
| 4 | 46,XX,del（5）（q13）,del（8）（q13）［3］/46,XX,del（5）（q13）［15］/ 46,XX［2］ |
| 5 | 46,XX,del（2）（q34）,del（5）（q31）［17］/46,XX［3］ |
| 6 | 46,XY,5q-,+21［10］/46,XY［9］ |
| 7 | 47,XX,del（5）（q13）,+9［1］/46,XX,del（5）（q13）［10］ |
| 8 | 46,XX,del（5）（q32）,14ps+［9］/46,XX,14ps+［1］ |
| 9 | 46,XY,del（5）（q13）［10］/46,XY,?+8,del（5）（q13）［1］/46,XY［9］ |
| 10 | 46,XY,del（5）（q32）,?i（17）（q10）,inc［19］/46,XY［1］ |
| 11 | 46,XY,del（5）（q13q33）,der（17）［4］/46,XY,del（5）（q13q33）［16］ |
| 12 | 47,XY,del（5）（q22）［12］/47,XY,idem,+21［5］/46,XY［3］ |
| 13 | 46,XX,del（3）（p21）,del（5）（q13q33）［17］/46,XX［3］ |
注：ACA：（除5q-外）1个非-7/7q-的其他染色体异常
单纯5q-与5q-伴ACA的骨髓增生异常综合征患者基线临床特征比较
单纯5q-与5q-伴ACA的骨髓增生异常综合征患者基线临床特征比较
| 临床特征 | 单纯5q-组（64例） | 5q-伴ACA组（13例） | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄［岁，M（范围）］ | 63（31～82） | 58（29～64） | -2.164 | 0.030 | |
| 女性［例（%）］ | 48（75.0） | 6（46.2） | 0.051 | ||
| HGB［g/L，M（范围）］ | 67.5（34～126） | 64（45～92） | -0.054 | 0.960 | |
| WBC［×109/L，M（范围）］ | 3.53（1.38～13.32） | 3.13（0.95～7.40） | -1.142 | 0.258 | |
| ANC［×109/L，M（范围）］ | 2.15（0.62～9.53） | 1.46（0.34～4.90） | -1.550 | 0.123 | |
| PLT［×109/L，M（范围）］ | 309（17～844） | 179（13～980） | -0.422 | 0.680 | |
| MCV［fl，M（范围）］ | 103.0（67.7～120.8） | 103.0（84.8～115.4） | -1.724 | 0.085 | |
| 骨髓原始细胞比例［%，M（范围）］ | 1.5（0～4.0） | 1.5（0～3.5） | -0.701 | 0.490 | |
| CD41免疫组化染色小巨核细胞检出情况［阳性例数/检测例数（%）］ | 33/55（60.0） | 11/12（91.7） | 0.046 | ||
| 5号染色体长臂缺失区域［阳性例数/检测例数（%）］ | 0.070 | ||||
| q13q33 | 41/61（67.2） | 5/12（41.7） | |||
| q31 | 9/61（14.8） | 1/12（8.3） | |||
| q13 | 4/61（6.5） | 1/12（8.3） | |||
| 其他区域 | 7/61（11.5） | 5/12（41.7） | |||
| IPSS-R分组［阳性例数/有效例数（%）］ | 0.354 | ||||
| 极低危组 | 4/60（6.7） | 0/12（0.0） | |||
| 低危组 | 42/60（70.0） | 11/12（91.7） | |||
| 中危组 | 14/60（23.3） | 1/12（8.3） | |||
注：ACA：（除5q-外）1个非-7/7q-的其他染色体异常；MCV：红细胞平均体积；IPSS-R：修订国际预后积分系统
可评价疗效54例患者中位治疗17（2~84）个月，其中32例（53.9%）获得血液学反应，CR率为35.2%（19/54），HI率为24.1%（13/54）（均为红系反应）。共28例患者治疗后复查至少有1次染色体核型结果可供分析，该28例患者CyR率为50.0%（14/28），CCyR率为35.7%（10/28），PCyR率为14.3%（4/28）。
5例（9.3%）患者进展为急性髓系白血病（AML），4例（7.4%）进展为MDS伴原始细胞增多-1或2（MDS-EB-1或MDS-EB-2）。21例有二代测序结果的患者中，6例TP53突变的患者均没有疾病进展，15例无TP53突变的患者中2例进展为AML。疾病进展的9例患者中，4例后续行化疗[1例为地西他滨，1例为阿扎胞苷，1例为地西他滨联合CAG方案（阿克拉霉素+阿糖胞苷+G-CSF），1例为CAG]，4例仅输血支持治疗，1例进展为MDS-EB-1的患者继续服用LEN，获得HI，但没有获得CyR。
应用LEN治疗的单纯5q-患者19例可评估血液学疗效，LEN中位治疗14（3~84）个月，血液学总反应率为78.9%（15/19），CR率为57.9%（11/19），HI率为21.1%（4/19）。13例单纯5q-的患者LEN治疗后可评估细胞遗传学反应，总CyR率为69.2%（9/13），其中CCyR率为61.5%（8/13），PCyR率为7.7%（1/13）。应用LEN治疗的5q-伴ACA患者10例可评估血液学疗效，LEN中位治疗18（2~70）个月，血液学总反应率为80.0%（8/10），CR率为60.0%（6/10），HI率为20.0%（2/10）。6例5q-伴ACA患者LEN治疗后可评估细胞遗传学反应，CyR率为66.7%（4/6），CCyR率为33.3%（2/6），PCyR率为33.3%（2/6）。两组患者血液学总反应率、CR率、总CyR率相近。
15例LEN治疗有效的单纯5q-患者，治疗过程6例复发，1例进展为MDS-EB-2，2例进展为AML。8例LEN治疗有效的5q-伴ACA患者，治疗过程中2例复发，1例进展为AML。
LEN组29例患者可评估血液学疗效，中位治疗时间为14（2~84）个月，26例（89.7%）连续治疗≥4个月。LEN组血液学总反应率为79.3%（23/29），CR率为58.6%（17/29），HI率为20.7%（6/29），LEN中位起效时间为2（0~7）个月，中位有效持续时间为25个月。LEN组19例患者可评估细胞遗传学反应，CyR率为68.4%（13/19），CCyR率为52.6%（10/19），PCyR率为15.8%（3/19）。非LEN组25例患者可评估血液学疗效，中位治疗时间为24（2~69）个月，血液学总反应率为36.0%（9/25），HI率为28.0%（7/25），CR率为8.0%（2/25）。非LEN组9例患者可评估细胞遗传学反应，总CyR率为11.1%（1/9），CCyR率为0，PCyR率为11.1%（1/9）。LEN组血液学总反应率（P=0.002）、CR率（P<0.001）、总CyR率、CCyR均高于非LEN组。
LEN治疗的主要不良反应为血细胞减少，9例（31.0%）患者在治疗后出现不同程度血细胞减少（6例为≥3级血细胞减少），5例（17.2%）出现皮疹。LEN治疗过程中1例患者出现脑梗死，无一例患者出现深静脉栓塞。
全部77例患者，失访5例，余72例纳入生存分析。中位随访36（2~101）个月，死亡24例，中位OS时间为75（95%CI 46~104）个月。3年OS率为（75.3±5.6）%，5年OS率为（60.9±7.7）%。影响生存的单因素分析显示，年龄>65岁、诊断前曾输血、ANC<0.8×109/L、红细胞平均体积（MCV）≤100 fl、骨髓原始细胞比例>2%、骨髓纤维化MF-2/3级是影响OS率的预后不良因素（表3），进一步纳入多因素分析，发现骨髓原始细胞比例>2%是预后不良的独立影响因素（HR=5.266，95% CI 1.329~20.876，P=0.018）。
WHO（2016）分型骨髓增生异常综合征5q-综合征患者生存单因素分析（%，
±sE）
WHO（2016）分型骨髓增生异常综合征5q-综合征患者生存单因素分析（%，±sE）
| 影响因素 | 例数 | 3年总生存率 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.023 | |||
| ≤65岁 | 46 | 77.8±7.1 | ||
| >65岁 | 26 | 60.5±10.4 | ||
| 性别 | 0.088 | |||
| 男 | 20 | 52.5±12.4 | ||
| 女 | 52 | 79.3±6.3 | ||
| 诊断前是否输血 | 0.019 | |||
| 是 | 38 | 59.4±8.9 | ||
| 否 | 34 | 85.3±6.8 | ||
| 确诊时ANC | 0.009 | |||
| ≥0.8×109/L | 65 | 78.4±5.9 | ||
| <0.8×109/L | 3 | 33.3±27.2 | ||
| 确诊时HGB | 0.797 | |||
| ≥80 g/L | 23 | 71.0±11.3 | ||
| <80 g/L | 49 | 70.9±7.2 | ||
| 确诊时PLT | 0.358 | |||
| ≥100×109/L | 63 | 69.9±6.4 | ||
| <100×109/L | 9 | 66.7±27.2 | ||
| 确诊时MCV | 0.025 | |||
| ≤100 fl | 25 | 51.6±12.3 | ||
| >100 fl | 46 | 81.9±6.2 | ||
| 染色体核型 | 0.313 | |||
| 单纯5q- | 60 | 71.0±6.7 | ||
| 5q-伴ACA | 12 | 73.3±13.2 | ||
| 骨髓原始细胞比例 | 0.018 | |||
| ≤2% | 51 | 80.4±6.3 | ||
| >2%～<5% | 19 | 53.4±3.4 | ||
| 骨髓纤维化 | 0.048 | |||
| MF-0/1级 | 51 | 76.8±6.5 | ||
| MF-2/3级 | 3 | 0 | ||
| IPSS-R分组 | 0.044 | |||
| 极低危/低危组 | 52 | 80.9±6.2 | ||
| 中危组 | 15 | 57.0±15.2 | ||
| 治疗方案 | 0.297 | |||
| 来那度胺 | 29 | 71.9±9.1 | ||
| 非来那度胺 | 25 | 80.5±8.8 | ||
注：ACA：（除5q-外）1个非-7/7q-的其他染色体异常；MCV：红细胞平均体积；IPSS-R：修订国际预后积分系统
60例单纯5q-患者中位随访32（2~85）个月，中位OS时间为62（95%CI 45~79）个月；12例5q-伴ACA中位随访44（18~101）个月，中位OS时间为78（95%CI 18~138）个月。两组差异无统计学意义（P=0.313）（图1）。
LEN组患者29例，中位随访38（4~101）个月，死亡9例，中位OS时间78（95%CI 42~114）个月；非LEN组患者25例，中位随访时间35（2~75）个月，死亡9例，中位OS时间为62（95%CI 42~81）个月。两组差异无统计学意义（P=0.297）（图2）。
1974 Van den Berghe等[13]首次提出伴5号染色体长臂缺失的MDS患者具有特殊的临床特征，称之为5q-综合征。WHO（2016）分型标准[5]将染色体核型异常为单纯5q-及5q-伴ACA的MDS患者均列为5q-综合征。本研究我们对单纯5q-及5q-伴ACA的患者进行回顾性分析，结果表明以下几个方面二者并无显著差异。
首先，单纯5q-与5q-伴ACA患者临床特征大体相似。本研究中单纯5q-与5q-伴ACA两组患者虽然在年龄、骨髓小巨核细胞检出率方面存在差异，但性别，外周血HGB、WBC、ANC、PLT，骨髓原始细胞比例，5号染色体长臂缺失区域，IPSS-R各亚组比例差异均无统计学意义。此前，Gurney等[14]回顾性分析Mayo临床中心的72例符合WHO（2016）分型标准5q-综合征的患者，单纯del（5q）61例、del（5q）伴ACA患者11例，两组患者在年龄、性别、外周血细胞计数、骨髓原始细胞比例等方面差异均无统计学意义。
其次，单纯5q-与5q-伴ACA患者LEN疗效无显著差异。本研究单纯5q-与5q-伴ACA患者LEN的血液学总反应率、CR率、总CyR率、CCyR率相近。MDS-003临床试验[7]中，64例MDS伴单纯5q-患者CyR率为77%、CCyR率为45%，15例5q-伴1个其他染色体异常的患者CyR率为67%、CCyR率为40%，6例5q-伴≥2个染色体异常患者CyR率为50%、CCyR率为50%；三组CyR率、CCyR率差异无统计学意义（P值分别为0.27、0.93）。意大利多中心研究报道LEN治疗IPSS低危及中危的MDS伴5q-患者的疗效，单纯5q-患者122例，5q-伴其他染色体异常27例，两组患者LEN的CyR率差异也无统计学意义（P=0.219）[10]。
第三，单纯5q-与5q-伴ACA患者总体生存无显著差异。本研究两组患者中位OS时间差异无统计学意义（62个月对78个月，P=0.313）。Haase等[1]的研究比较了86例单纯5q-与30例5q-伴1个其他染色体异常的MDS患者的中位OS时间，差异无统计学意义（80个月对47个月，P=0.30）。Mallo等[3]研究中，275例单纯5q-与89例5q-伴1个其他染色体异常的MDS患者中位OS时间差异也无统计学意义（63.4个月对46.0个月，P=0.131）。Gurney等[14]研究符合WHO（2016）分型标准的5q-综合征患者中，61单纯5q-与11例5q-伴ACA患者中位OS时间差异亦无统计学意义（55个月对38个月，P=0.52）。
由以上可见，我们的研究结果进一步支持WHO（2016）分型将单纯5q-及5q-伴ACA的MDS患者归为同一亚型是合适的。
迄今我国尚无LEN治疗5q-综合征患者的相关研究报道。本研究回顾性分析了我院近10年5q-综合征患者的临床资料，结果表明LEN组血液学总反应率、CR率、CyR率、CCyR率均高于非LEN组。其次，本研究LEN治疗组总体疗效与此前LEN治疗MDS伴5q-患者的临床试验[6,7,8]（总有效率56%~76%，CyR率43%~83%）、波兰[9]（LEN治疗MDS伴5q-患者红系反应率为72.2%）和意大利[10]的研究（LEN治疗MDS伴5q-患者红系反应率为85.8%，CyR率为22.6%）的疗效基本一致。现今，进口LEN已在我国上市，国产LEN也已相继上市，LEN（10 mg/d，连用21 d，停1周，28 d为1个疗程）被骨髓增生异常综合征中国诊断与治疗指南（2019年版）[15]推荐为低危、中危-1 5q-综合征患者的首选治疗方案。
综上，本研究结果提示单纯5q-与5q-伴ACA两组患者的临床特征、LEN疗效、中位OS时间大体相似，WHO（2016）分型将该两组患者归于5q-综合征是合适的。LEN治疗5q-综合征患者疗效肯定，优于非LEN药物治疗。但本研究为单中心回顾性分析，入组病例数较少，尚待下一步全国多中心、前瞻性研究来加以验证。
