在选择异基因造血干细胞移植（HSCT）潜在供者时，同胞之间HLA全相合率为25%，在中华骨髓库中找到HLA全相合造血干细胞的概率为1/10万~1/5万^[1]，因此越来越多的移植中心选择父母、同胞、子女、甚至旁系（如表、堂兄妹）供者进行单倍型移植。美国组织相容性和免疫遗传学委员会（ASHI委员会）要求HLA基因分型报告须进行家系单倍型分析并备注说明^[2]。由于HLA各位点的等位基因存在不同的多态性频率及显著的连锁不平衡现象^[3]，故在家系完整的情况下，患者和供者存在相同的1条单倍型，才是遗传学上定义的单倍型相合。但目前国内很多移植中心在家系不完整的情况下，即认为HLA-5/10基因型相同就是单倍体相合，选择了HLA-5/10相合的亲缘供者进行单倍型移植^[4]。本研究我们通过编制3 568个家系的单倍型频率表，旨在提示临床移植中心，在家系不完整、无法明确患者和潜在供者是否存在1条单倍型相合时，如何运用完整家系单倍型频率表对于不完整家系进行单倍型分析，从而为临床选择到更可能为真正1条单倍型相合的潜在亲缘供者进行移植提供帮助，也为今后在研究亲缘、无关供者全相合移植与单倍型移植预后的差异性中，考虑HLA-5/10真正的单倍型相合与基因型相同是否对移植预后有影响，是否可以使用单倍型分析选择最佳供者及检索非血缘供者提供实验依据。

本研究中，1 422个完整家系中有14例患者与同胞是HLA-5/10基因型相同但是HLA单倍型不相合，对这些家系进行HLA基因型和单倍型分析后发现往往存在以下原因：①父亲、母亲中有相同的1条HLA连锁单倍体，且一方或双方为纯合子为多数；②患者与父亲或母亲HLA基因型≥5/10相同，且HLA连锁单倍体频率低。故当家系不完整时，患者与同胞出现基因型相同，有1/2的概率为单倍型相合，1/2的概率仅仅是基因型相同。本研究中频率总排序前20的单倍型，有17种在中华骨髓库无关供者单倍型理论频率表^[6]中排序前20，并且前7种单倍型完全相同（顺序有差异）。但本研究中总频率≥0.1%的常见HLA等位基因的单倍型在完整家系与不完整家系单倍型频率两者间差异有统计学意义；另有总频率<0.1%，且经查阅相关文献^{[7,8,9,10,11,12]}暂未有提及的单倍型，在不完整家系中频率却较高。因此，只有在家系完整的情况下才能明确供受者是否HLA单倍型相合，而在家系不完整情况下，若当患者和潜在供者出现"看似相合的单倍型"时，如为本研究中差异有统计学意义的这些单倍型、或无法进行单倍型分析时，可参考本研究单倍型频率表的数据，并进行家庭中其他成员HLA分型检测，才能确保受者真正接受了1条HLA单倍型相合的移植。

2014年于嗣俭等^[13]研究发现亲缘HLA不相合供者与无关HLA全相合供者HSCT对血液肿瘤患者具有同等的疗效和安全性。2015年国内多中心前瞻性研究发现，对于第一次缓解期的中高危急性髓系白血病，亲缘单倍型移植与同胞全相合移植疗效相近^[14]。随后2016年卢岳等^[15]发现单倍型移植治疗重型再生障碍性贫血总生存率较高，疗效与无关全相合移植相近，但另有一些研究表明单倍型移植与亲缘同胞全相合移植的预后和无关全相合移植的预后存在差异^[16,17]。本研究提示：在亲缘单倍型移植或者是同胞全相合移植时，若家系不完整，只能提示供患者HLA-5/10或HLA-10/10基因型相同，而不能明确供患者HLA-5/10或HLA单倍型全相合，故在单倍型移植预后因素分析时，把HLA-5/10基因型与≥HLA-5/10相同进行分组并不科学。本研究结合课题组前期研究^[18]均表明在单倍型移植预后因素分析中应该在≥HLA-5/10基因型相同的基础上增加单倍型分析，进而在研究亲缘、无关供者全相合移植与单倍型移植预后时考虑HLA-5/10真正的单倍型相合与基因型相同对移植预后是否造成影响，也有可能是导致预后存在差异的原因。本中心后续的系列研究重点将在HLA≥5/10基因型和单倍型均相合、基因型和单倍型不相合、基因型和单倍型均相合的基础上进一步分析HLA≥5-6/10、HLA≥7-8/10、HLA≥9-10/10各位点错配对移植预后的影响。

国内外很多移植中心在选择真正单倍型供者时，还进行非遗传性父本抗原单倍型（none inherited patemalantigen haplotype，NIPA haplotype）或非遗传性母本抗原错配单倍型（none inherited maternal antigen haplotype，NIMA haplotype）分析，即在单倍型移植中，错配的单倍型可源于父亲或母亲。Huo等^[19]报道了NIMA单倍型错配的同胞供者aGVHD发生率更低。因此，在本中心发放HLA基因分型报告单时进行家系单倍型分析，同时还可结合父亲和母亲HLA基因分型，明确患者与供者错配的单倍型是父源或母源，更有利于单倍体相合同胞供者的选择，但NIMA和NIPA的分析是要基于父母HLA基因型明确的完整家系中进行分析。

除了在不完整家系中可以使用完整家系单倍型频率表进行单倍型分析，从而选择到高频率且真正1条单倍体相合的亲缘供者外，完整家系单倍型频率表还可运用到无关供者的检索中。当临床医师在单倍型亲缘供者或在中华骨髓库无关供者两者进行选择时，首先可将患者的HLA基因型在家系完整单倍型频率表中检索，若患者HLA存在的单倍型频率越高，则找到基因型全相合无关供者的机会更大；若单倍型频率低甚至未出现，则患者找到无关全相合供者的可能较低。由于HLA等位基因存在高度连锁不平衡性，故采用单倍型检索可以缩短等待移植的时间，对于单倍型频率低的患者可以选择亲缘单倍型移植。另外当临床医师在中华骨髓库检索无关供者时，若供者的入库分型只有中低分辨结果，或只有HLA-A、-B、-DRB1位点的分型结果，患者的连锁单倍型频率越高，则患者更有机会找到高分辨基因分型全相合的无关供者。