研究淋巴瘤患者贫血的发生情况、影响因素及其对疗效的影响。
对上海地区4所综合性医院2017年1月至2018年6月住院的501例淋巴瘤患者进行6个月随访，统计分析贫血相关临床资料。
501例淋巴瘤患者中178例（35.5%）伴有贫血；初治淋巴瘤289例，其中贫血患者99例（34.3%）；调查过程中新发贫血136例（42.1%）；整个调查过程，贫血患病率达62.7%。单因素分析结果显示：初治淋巴瘤患者贫血发生与年龄、病理类型、有无骨髓浸润、国际预后指数（IPI）评分及Ann Arbor分期相关；初治淋巴瘤伴有贫血的患者较无贫血患者疗效差。多因素分析结果显示：IPI评分3~5分（P<0.001，OR=4.230，95%CI 2.339~7.650）及化疗（P<0.001，OR=11.049，95%CI 5.149~23.711）是新发贫血的独立危险因素，患者的体能状态评分（PS评分）与贫血显著相关。
淋巴瘤患者贫血发病率及患病率高，贫血的发生与严重程度与淋巴瘤患者疗效及体能状态密切相关。
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肿瘤相关性贫血（CRA）是恶性肿瘤常见伴随疾病。《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015-2016）版》[1]显示：上消化道肿瘤伴贫血发生率最高（66.99%），其次是乳腺癌（64.29%）、肺癌（60.38%），CRA与患者生活质量密切相关。CRA加重肿瘤细胞缺氧，导致肿瘤加速进展，是影响预后的独立危险因素[2,3]。廖辉等[4]在对586例肿瘤患者（血液系统肿瘤75例）的贫血发生率调查中发现，血液系统肿瘤患者的贫血发生率（58.67%）最高。但目前国内尚缺乏针对血液肿瘤相关贫血发生情况的报道。本调查为多中心研究，以淋巴瘤患者为调查对象，研究淋巴瘤患者贫血的发生情况及治疗现状，分析贫血对其体能状况及疗效的影响，现报道如下。
回顾性分析上海地区4所综合性医院（上海市第一人民医院宝山分院、上海交通大学附属第一人民医院、上海交通大学医学院附属新华医院及复旦大学附属华山医院）2017年1月至2018年6月期间住院的经病理明确诊断的501例淋巴瘤患者，男300例，女201例，中位年龄54（14~89）岁。其中，非霍奇金淋巴瘤（NHL）480例，霍奇金淋巴瘤（HL）21例；289例为初治，125例复发/进展，87例为缓解期。Ann Arbor分期：Ⅰ期69例，Ⅱ期119例，Ⅲ期96例，Ⅳ期217例。入组病例根据国际预后指数（IPI）进行风险分层[5]，根据美国东部肿瘤协作组评分标准进行体能评分（PS评分）[6]，根据2007年版国际工作组（IWG）修订的淋巴瘤疗效评价标准进行疗效评估[7]。
男性HGB<120 g/L，女性HGB<110 g/L为贫血。依据美国国立肿瘤研究所（NCI）贫血标准[8]分级：轻度（HGB 100 g/L~正常参考下限）、中度（HGB 80~99 g/L）、重度（HGB 65~79 g/L）、极重度（HGB<65 g/L）。
本次研究方法参照2004欧洲肿瘤贫血调查（ECAS）[9]，对入组患者进行为期6个月的调查随访及资料收集。调查过程中HGB有1次低于正常参考值，即为发生贫血。贫血发生率：入组时贫血患者占总人数的百分比。贫血患病率：整个调查过程中贫血患者占总调查人数的百分比。贫血发病率：入组时无贫血而在调查过程中发生贫血的患者占入组时无贫血人数的百分比。
采用SPSS 23.0进行统计分析，计数资料用卡方检验或Fisher精确概率法进行比较，受试者工作特征（ROC）曲线评价年龄与贫血发生的相关性，贫血程度与疗效的比较采用Kruskal-Wallis H检验。多因素分析采用Logistic回归模型回归向前法进行分析。P<0.05为差异有统计学意义。
入组病例贫血发生率为35.5%（178/501），其中轻度贫血19.8%（99/501），中度贫血11.0%（55/501），重度贫血3.8%（19/501），极重度贫血1.0%（5/501）。其中伴二系减少患者34例（伴有白细胞减少20例，伴有血小板减少14例），伴三系减少6例。480例NHL患者中，贫血发生率为36.5%（175/480）；21例HL患者中，贫血发生率为14.3%（3/21）。289例初治患者中，贫血发生率为34.3%（99/289）；125例复发/进展患者中，贫血发生率为44.0%（55/125）；87例缓解期淋巴瘤患者中，贫血发生率为27.6%（24/87）。
289例初治患者中B细胞淋巴瘤227例（78.5%），贫血78例（34.4%）；T细胞淋巴瘤46例（15.9%），贫血19例（41.3%）；HL 16例（5.5%），贫血2例（12.5%）。
初治患者不同病理类型贫血发生率由高至低依次为：弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（43.2%，54/125）、套细胞淋巴瘤（MCL）（42.9%，3/7）、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）（41.3%，19/46）、Burkitt淋巴瘤（40.0%，2/5）、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）（30.0%，3/10）、边缘区淋巴瘤（MZL）（28.6%，2/7），慢性淋巴细胞白血病/小细胞淋巴瘤（CLL/SLL）（25.0%，1/4）、滤泡性淋巴瘤（FL）（22.7%，5/22）、原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）（17.0%，8/47）、HL（12.5%，2/16）。不同病理类型之间贫血发生率差异有统计学意义（χ2=16.951，P=0.049）。
初治患者男性贫血发生率为36.0%（67/186），女性贫血发生率为31.1%（32/103），差异无统计学意义（P=0.439）。130例年龄>60岁患者贫血发生率为42.3%（55/130），159例年龄≤60岁患者贫血发生率为27.7%（44/159），差异有统计学意义（P=0.013）；ROC曲线结果提示年龄预测贫血曲线下面积为0.592，差异有统计学意义（P=0.010）（图1）。
初治患者中Ann Arbor分期Ⅰ期47例、Ⅱ期66例、Ⅲ期54例、Ⅳ期122例，Ⅰ~Ⅱ期贫血发生率为14.2%（16/113），Ⅲ~Ⅳ期贫血发生率为47.2%（83/176），Ⅲ~Ⅳ期患者贫血发生率明显高于Ⅰ~Ⅱ期（P<0.001）。56例伴骨髓浸润，贫血发生率为62.5%（35/56），233例无骨髓浸润，贫血发生率为27.5%（64/233），差异有统计学意义（P<0.001）。IPI 0~2分贫血发生率为22.4%（41/183），3~5分贫血发生率为54.7%（58/106），随着评分的升高贫血发生率上升（P<0.001）。
在323例入组时无贫血的患者中进行贫血发病率研究，新发贫血136例，发病率为42.1%（136/323），T细胞淋巴瘤为50.0%（30/60），B细胞淋巴瘤为40.4%（99/245），HL为38.9%（7/18），NHL发病率高于HL。调查过程中，贫血患病率为62.7%（314/501）。单因素分析结果显示：贫血发病与年龄、疾病分期、IPI评分、有无化疗及入组疾病状态相关（表1）。多因素分析结果显示：IPI评分及化疗是影响贫血发生的独立预后因素（表2）。由此可见，化疗是病程中贫血发生的关键因素。289例初治患者中267例接受化疗，其中贫血患者91例，化疗过程中新发贫血88例，6.82%（6/88）发生在化疗第1个疗程，18.18%（16/88）发生在第2个疗程，31.82%（28/88）发生在第3个疗程，43.18%（38/88）发生在第4个疗程及以上，随着化疗疗程的增加，贫血发生率逐步升高。
影响淋巴瘤患者病程中新发贫血的单因素分析[例（%）]
影响淋巴瘤患者病程中新发贫血的单因素分析[例（%）]
| 因素 | 新发贫血（136例） | 无新发贫血（187例） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 6.622 | 0.011 | |||
| ≤60岁 | 74（36.6） | 128（63.4） | |||
| >60岁 | 62（51.2） | 59（48.8） | |||
| 入组疾病状态 | 37.725 | <0.001 | |||
| 初治 | 94（49.5） | 96（50.5） | |||
| 复发进展 | 37（52.9） | 33（47.1） | |||
| 缓解 | 5（7.9） | 58（92.1） | |||
| Ann Arbor分期 | 18.882 | <0.001 | |||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 46（29.7） | 109（70.3） | |||
| Ⅲ～Ⅳ期 | 90（53.6） | 78（46.4） | |||
| IPI评分 | 28.094 | <0.001 | |||
| 0～2分 | 80（33.5） | 159（66.5） | |||
| 3～5分 | 56（66.7） | 28（33.3） | |||
| 有无进行化疗 | 41.286 | <0.001 | |||
| 无 | 12（13.5） | 77（86.5） | |||
| 有 | 124（53.0） | 110（47.0） | |||
影响淋巴瘤患者病程中新发贫血的多因素分析
影响淋巴瘤患者病程中新发贫血的多因素分析
| 因素 | P值 | OR（95%CI） |
|---|---|---|
| 有无进行化疗（无，有） | <0.001 | 11.049（5.149～23.711） |
| IPI评分（0～2分，3～5分） | <0.001 | 4.230（2.339～7.650） |
初治患者经3~4个疗程化疗后进行疗效评价，可评价疗效患者267例，其中完全缓解（CR）106例，部分缓解（PR）99例，疾病稳定（SD）25例，疾病进展（PD）37例。入组时不同贫血程度患者与疗效的关系见表3，随贫血程度的增加，疗效逐渐变差（H=32.482，P<0.001）。
初治淋巴瘤患者贫血与疗效相关性分析[例（%）]
初治淋巴瘤患者贫血与疗效相关性分析[例（%）]
| 贫血程度 | 例数 | 疗效 | H值 | P值 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 完全缓解 | 部分缓解 | 疾病稳定 | 疾病进展 | ||||
| 无贫血 | 176 | 81（46.02） | 67（38.07） | 12（6.82） | 16（9.09） | 32.482 | <0.001 |
| 轻度贫血 | 50 | 21（42.00） | 18（36.00） | 6（12.00） | 5（10.00） | ||
| 中度贫血 | 33 | 3（9.09） | 11（33.33） | 6（18.18） | 13（39.39） | ||
| 重度贫血 | 5 | 1（20.00） | 1（20.00） | 1（20.00） | 2（40.00） | ||
| 极重度贫血 | 3 | 0（0.00） | 2（66.67） | 0（0.00） | 1（33.33） | ||
通过单因素分析发现，PS评分与年龄、HGB分级及疾病分期相关（表4）。把HGB分级设置为哑变量，采用Logistic回归向前法进行多因素分析提示，年龄及HGB是PS的独立影响因素，随着贫血的加重，PS评分升高（表5）。
影响淋巴瘤患者美国东部肿瘤协作组体能评分（PS评分）单因素分析[例（%）]
影响淋巴瘤患者美国东部肿瘤协作组体能评分（PS评分）单因素分析[例（%）]
| 因素 | PS评分≥2分（138例） | PS评分<2分（363例） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 98.267 | <0.001 | |||
| ≤60岁 | 35（11.6） | 268（88.4） | |||
| >60岁 | 103（52.0） | 95（48.0） | |||
| 贫血程度分级 | 21.315 | <0.001 | |||
| 无贫血 | 74（22.9） | 249（77.1） | |||
| 轻度贫血 | 28（28.3） | 71（71.7） | |||
| 中度贫血 | 21（38.2） | 34（61.8） | |||
| 重度/极重度贫血 | 15（62.5） | 9（37.5） | |||
| Ann Arbor分期 | 15.053 | <0.001 | |||
| Ⅰ~Ⅱ期 | 33（17.6） | 155（82.4） | |||
| Ⅲ~Ⅳ期 | 105（33.5） | 208（66.5） | |||
影响淋巴瘤患者美国东部肿瘤协作组体能评分（PS评分）多因素分析
影响淋巴瘤患者美国东部肿瘤协作组体能评分（PS评分）多因素分析
| 因素 | P值 | OR（95%CI） |
|---|---|---|
| 年龄（≤60，>60岁） | <0.001 | 9.981（6.142～16.221） |
| 重度/极重度贫血 | <0.001 | 参照 |
| 无贫血 | <0.001 | 0.088（0.033～0.232） |
| 轻度贫血 | <0.001 | 0.104（0.036～0.299） |
| 中度贫血 | 0.002 | 0.173（0.056～0.529） |
314例贫血患者中（入组178例，新发136例），接受过贫血治疗仅有48例（15.3%），其中EPO治疗3例，输血治疗41例，EPO+输血治疗2例，铁剂治疗2例。
淋巴瘤发病率逐年增高，在常见恶性肿瘤中排名前十。贫血是影响恶性肿瘤患者生存的独立危险因素[10]，但目前国内关于淋巴瘤患者贫血患病率、发病率以及治疗状况的研究鲜有报道。本次多中心调查参照2004年ECAS[9]研究方式进行，是国内首次针对淋巴瘤患者（不包含14岁以下儿童）贫血发生情况及治疗现状的多中心调查。
Birgegård等[11]统计了ECAS中2 360份淋巴瘤/多发性骨髓瘤病历结果显示入组时淋巴瘤贫血发生率为45.3%。国内涂梅峰等[12]的观察结果为淋巴瘤患者贫血发生率是27.5%。本次调查结果显示，淋巴瘤具有较高的贫血患病率及发病率，入组时淋巴瘤贫血发生率为35.5%，与Birgegård等[11]调查结果相比，本研究贫血发生率略低。原因可能是ECAS所定贫血标准为HGB<120 g/L，而本研究贫血标准为男性HGB<120 g/L、女性HGB<110 g/L；此外，可能疾病本身流行病学存在地区和人种之间的差异。
涂梅峰等[12]研究发现，初治淋巴瘤中侵袭性淋巴瘤贫血发生率较高，排名前列的为血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、MCL、PTCL、DLBCL。Moullet等[13]在NHL患者贫血发生率调查中发现，确诊时伴有贫血的NHL占32%，常见于小淋巴细胞淋巴瘤/淋巴浆细胞淋巴瘤（SLL/LPL）、MCL、DLBCL，但在FL和MZL中较少见。本研究结果显示，初治患者中NHL的贫血发生率高于HL（35.5%对12.5%），NHL中DLBCL、MCL、PTCL等侵袭性淋巴瘤的贫血发生率高于MZL、FL等惰性淋巴瘤，贫血发生与病理类型相关，与上述文献报道基本一致。单因素分析提示，高龄、Ann Arbor Ⅲ~Ⅳ期、骨髓浸润、IPI 3~5分、侵袭性淋巴瘤是初发淋巴瘤发生贫血的危险因素。
Birgegård等[11]统计数据显示，研究临近终点时，淋巴瘤贫血患病率为67.6%，明显高于入组时的45.3%。本研究在调查过程中新发贫血136例，贫血发病率为42.1%，整个调查过程淋巴瘤贫血患病率达到了62.7%，明显高于入组时的35.5%。多因素分析结果表明，IPI评分及有无化疗是影响贫血发生的独立预后因素。化疗是病程中贫血发生的关键因素，随着化疗疗程的增加，贫血发生率逐步升高。
Adams等[14]分析了104例DLBCL患者，房辉等[15]分析了1 225例结外鼻型NK/T细胞淋巴瘤，结果均提示贫血是淋巴瘤预后不良因素。本次研究结果证实，初治淋巴瘤伴有贫血的患者较无贫血发生的淋巴瘤患者治疗效果差，与上述文献[14,15]报道一致。但在本调查中仅有15.3%的贫血患者接受过治疗，且主要是重度/极重度贫血时予以的输血治疗。Birgegård等[11]研究中也仅有47.3%的淋巴瘤/多发性骨髓瘤伴有贫血的患者接受过贫血治疗，治疗方法主要包括EPO、输血、铁剂单用或联合应用。提示，在我国目前的临床工作中，淋巴瘤贫血治疗并未得到应有重视。
本次研究表明患者的体能状况PS评分与贫血严重程度密切相关，62.5%重度贫血患者PS评分在2分以上，贫血程度分级是影响PS评分的独立因素。随着贫血改善，其体能状态也将被改善。肿瘤患者的生活质量是临床工作的重点，有效的治疗不仅应该延长生存，更应使肿瘤患者的精神状态及体能状况得到明显提升。了解淋巴瘤贫血的发生情况及其影响因素，选择最合适的治疗，患者可更大获益。
