分析原发系统型间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）的临床特征及预后因素。
回顾性分析2013年1月至2018年12月期间在浙江大学医学院附属第一医院住院治疗的40例ALCL患者的临床资料，总结其临床特征并分析其预后相关因素。
①40例患者中男29例，女11例，中位年龄41（14~67）岁，Ann Arbor分期Ⅲ~Ⅳ期36例（90.0%），IPI评分中高危、高危23例（57.5%）；25例（62.5%）有B症状，发热最为常见，其次为消瘦、盗汗；38例（95.0%）有结外侵犯；25例（62.5%）LDH升高；25例（62.5%）Ki-67≥80%；ALK阳性22例（55.0%），中位年龄29（14~67）岁，ALK阴性18例（45.0%），中位年龄51.5（19~67）岁，年龄差异有统计学意义（P=0.003）。②40例患者均接受化疗，采用CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松）方案18例，ECHOP（依托泊苷+CHOP）方案12例，其他方案10例；26例（65.0%）获得完全缓解（CR），ALK阴性（P=0.029，OR=13.458）和Ki-67≥80%（P=0.04，OR=14.453）是CR的独立影响因素，ECHOP方案的CR率高于CHOP方案[83.3%（10/12）对38.9%（7/18），P=0.026]。③LDH水平、IPI评分、ALK表达情况以及化疗方案的选择对无进展生存（PFS）和总生存（OS）影响有统计学意义（P<0.05）。
ALCL发病男性居多，青少年至中老年均有发病，ALK阳性中年轻患者居多，诊断时临床分期晚，多数患者有结外侵犯，半数以上患者有B症状、LDH升高、Ki-67高表达；ALK表达与否、Ki-67表达水平以及化疗方案的选择可影响疗效，LDH水平、IPI评分、ALK表达与否以及化疗方案的选择可影响PFS和OS；ECHOP是较优的化疗方案，可改善预后。
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间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）是一种少见且异质性明显的非霍奇金淋巴瘤（NHL），占成人NHL的1%~3%，占儿童及青少年淋巴瘤的10%~15%[1,2]。ALCL的细胞遗传学特征是存在t（2;5）染色体异常，可表达间变性淋巴瘤激酶（ALK），根据患者是否表达ALK，分为ALK阳性ALCL和ALK阴性ALCL，二者临床特征及预后截然不同。2016年修订的WHO分类[3]中将ALCL分为4种不同的类型：①原发系统型ALCL，ALK阳性；②原发系统型ALCL，ALK阴性；③乳房假体相关ALCL；④原发皮肤型ALCL。虽然4类ALCL形态学都以大细胞增殖为主且高表达CD30，但预后不同[4]。我们回顾性分析了40例原发系统型ALCL患者的临床特征、治疗效果及预后情况，旨在进一步探寻影响本病预后的相关因素，提高对本病的认识，为临床预后评估及治疗提供参考。
回顾性分析2013年1月1日至2018年12月31日浙江大学医学院附属第一医院血液科住院治疗的40例原发系统型ALCL患者，所有纳入患者均具有完整的临床和病理资料，诊断符合2016年WHO造血与淋巴组织肿瘤分类诊断标准[3]，完成治疗且随访时间超过6个月。因乳房假体相关ALCL和原发皮肤型ALCL临床罕见，且预后相对较好，不纳入研究。收集患者性别、年龄、免疫组化、B症状（发热、盗汗、体重减轻）、结外受累情况、骨髓受累情况、ECOG评分、初诊时LDH水平、ALK表达、Ki-67指数等资料。根据患者骨髓象、淋巴结活检、腹部B超、CT、MRI、PET-CT等检查结果，评价患者全身受累范围并进行Ann Arbor分期，进一步进行淋巴瘤国际预后指数（IPI）评分。
40例患者均接受了初始化疗，采用CHOP（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松）方案18例，ECHOP（依托泊苷+CHOP）方案12例，CHOP-L（CHOP+左旋门冬酰胺酶）方案3例，Hyper-CVAD/MA（环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+地塞米松/甲氨蝶呤+阿糖胞苷）方案交替7例，治疗剂量为标准剂量。化疗后1例患者接受放疗，1例应用本妥昔单抗（brentuximab vedotin），10例应用西达苯胺，13例接受自体造血干细胞移植。一线治疗未缓解或缓解后复发患者予二线DHAP（顺铂+阿糖胞苷+地塞米松）、ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）、GDP（吉西他滨+顺铂+地塞米松）、MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊苷）等方案化疗，无法耐受强化疗的予本妥昔单抗、西达苯胺等治疗。
按照2014年Lugano疗效标准[5]进行近期疗效评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）。无进展生存（PFS）期指治疗开始到疾病复发、进展、死亡或随访终点的时间；总生存（OS）期指治疗开始到死亡或随访终点的时间。
全部病例以门诊及电话进行随访，随访截至2019年6月30日，死亡及失访病例以死亡、失访时间为随访终点。
采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料的组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，生存率的组间比较应用Log-rank检验。影响CR的多因素分析采用Logistic回归分析。
40例患者中男29例，女11例，男女比为2.64∶1，中位发病年龄41.5（14~67）岁；Ann Arbor分期：Ⅰ~Ⅱ期4例（10.0%），Ⅲ~Ⅳ期36例（90.0%）。25例（62.6%）有B症状，发热最为常见，其次为消瘦、盗汗；38例（95.0%）伴结外受累，其中27例（67.5%）有2个或2个以上结外病变，骨侵犯占32%（孤立或多发），软组织侵犯占27.5%；25例（62.5%）LDH升高。IPI评分：低危5例（12.5%）、低中危12例（30.0%）、中高危13例（32.5%）、高危10例（25.0%）；1例患者合并SWEET综合征，1例合并干燥综合征，2例合并慢性乙型病毒性肝炎；40例患者治疗前肝、肾功能均无异常。
ALK阳性患者22例（55.0%），平均年龄（33.1±15.9）岁，中位年龄29（14~67）岁，ALK阴性患者18例（45%），平均年龄（48.1±13.9）岁，中位年龄51.5（19~67）岁，二者差异有统计学意义（z=2.856，P=0.003）；62.5%（25/40）的患者Ki-67≥80%，8.7%（2/23）BCL-2阳性，5.3%（1/19）PAX-5阳性，26.7%（4/15）CD56阳性。
40例患者均接受了初始化疗，共有26例（65.0%）患者初始化疗后达CR，单因素分析显示：ALK阴性、Ki-67≥80%、结外侵犯≥2处、IPI 3~5分是影响CR危险因素（P值均<0.05）（表1）。将单因素有意义的客观指标进一步行Logistic回归分析，结果显示ALK阴性和Ki-67≥80%是影响CR的独立危险因素（表2）。本研究中，75.0%（30/40）的患者采用CHOP或ECHOP方案，其中CHOP组ALK阳性占44.4%（8/18），ALK阴性占55.6%（10/18），Ki-67≥80%占72.2%（13/18），ECHOP组ALK阳性占58.3%（7/12），ALK阴性占41.4%（5/12），Ki-67≥80%占58.3%（7/12），两种化疗方案中ALK表达情况和Ki-67表达强弱差异均无统计学意义（P>0.05），应用CHOP或ECHOP作为初始化疗方案的患者的CR率分别为38.9%（7/18）、83.3%（10/12），差异有统计学意义（P=0.026）。
影响40例间变性大细胞淋巴瘤患者初始化疗后完全缓解的单因素分析[例数（%）]
影响40例间变性大细胞淋巴瘤患者初始化疗后完全缓解的单因素分析[例数（%）]
| 因素 | 例数 | 完全缓解 | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.523 | |||
| ≤30岁 | 14 | 9(64.3) | ||
| 31～50岁 | 14 | 10(71.4) | ||
| >50岁 | 12 | 6(50.0) | ||
| B症状 | 0.433 | |||
| 无 | 15 | 11(73.3) | ||
| 有 | 25 | 14(56.0) | ||
| LDH | 0.673 | |||
| 正常 | 15 | 10(66.7) | ||
| 升高 | 25 | 15(60.0) | ||
| ECOG评分 | 0.663 | |||
| 0～1分 | 27 | 18(66.7) | ||
| ≥2分 | 13 | 7(53.8) | ||
| 结外侵犯 | 0.019 | |||
| 0～1处 | 13 | 12(92.3) | ||
| ≥2处 | 27 | 13(48.1) | ||
| IPI评分 | 0.026 | |||
| 0～2分 | 17 | 14(82.3) | ||
| 3～5分 | 23 | 11(47.8) | ||
| ALK表达 | 0.033 | |||
| 阳性 | 22 | 17(77.3) | ||
| 阴性 | 18 | 8(44.4) | ||
| Ki-67表达 | 0.040 | |||
| <80% | 14 | 12(85.7) | ||
| ≥80% | 26 | 13(50.0) | ||
注：B症状：发热、盗汗、体重减轻；ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体能状况评分；IPI：国际预后指数；ALK：间变性淋巴瘤激酶
影响40例间变性大细胞淋巴瘤患者初始化疗后完全缓解的多因素分析
影响40例间变性大细胞淋巴瘤患者初始化疗后完全缓解的多因素分析
| 因素 | P值 | OR(95%CI) |
|---|---|---|
| ALK表达（阳性，阴性） | 0.029 | 13.458(1.303～139.013) |
| Ki-67表达（<80%，≥80%） | 0.040 | 14.453(1.133～184.308) |
| 结外侵犯（0～1处，≥2处） | 0.330 | 3.928(0.251～61.537) |
| IPI评分（0～2分，3～5分） | 0.174 | 6.018(0.452～80.078) |
注：ALK：间变性淋巴瘤激酶；IPI：国际预后指数
至随访结束，40例ALCL患者有30例存活，10例死亡。中位PFS期为24（95%CI 4~44）个月，中位OS期未达到。LDH水平、IPI评分、ALK表达情况以及化疗方案的选择是影响PFS、OS的预后因素（P<0.05）（表3）。应用CHOP或ECHOP作为初始化疗方案的患者的3年PFS率分别为（24.3±13.8）%、（80.8±12.2）%（P=0.020），3年OS率分别为（46.8±15.8）%、100.0%（P=0.024）（图1）。本研究还对标记了BCL-2、PAX-5、CD56的病例进行统计分析，结果显示CD56阴性患者的3年PFS、OS率均明显高于CD56阳性患者（P=0.042，P=0.039），PAX-5阴性患者的3年OS率高于PAX-5阳性的患者（P=0.010）。
CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松；ECHOP：依托泊苷+CHOP
影响40例间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的单因素分析（
±sE，%）
影响40例间变性大细胞淋巴瘤（ALCL）患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的单因素分析（±sE，%）
| 因素 | 例数 | 3年PFS | 3年OS | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 率 | χ2值 | P值 | 率 | χ2值 | P值 | |||
| 年龄 | 0.013 | 0.908 | 2.829 | 0.093 | ||||
| <60岁 | 33 | 50.9±11.6 | 75.2±10.9 | |||||
| ≥60岁 | 7 | 28.6±23.7 | 25.0±21.7 | |||||
| 性别 | 0.346 | 0.556 | 1.055 | 0.304 | ||||
| 男 | 29 | 47.1±12.1 | 73.7±10.7 | |||||
| 女 | 11 | 56.1±17.2 | 48.5±23.0 | |||||
| Ann Arbor分期 | 0.007 | 0.931 | 0.454 | 0.500 | ||||
| Ⅰ～Ⅱ期 | 4 | 50.0±25.0 | 100.0 | |||||
| Ⅲ～Ⅳ期 | 36 | 44.9±12.2 | 59.4±12.3 | |||||
| B症状 | 0.244 | 0.621 | 1.98 | 0.159 | ||||
| 无 | 15 | 54.0±15.4 | 78.8±13.4 | |||||
| 有 | 25 | 39.9±15.1 | 60.8±13.9 | |||||
| LDH | 4.304 | 0.038 | 9.153 | 0.002 | ||||
| 正常 | 15 | 75.7±12.4 | 100.0 | |||||
| 升高 | 25 | 20.2±15.6 | 45.8±14.6 | |||||
| ECOG评分 | 0.004 | 0.948 | 0.462 | 0.497 | ||||
| 0～1分 | 27 | 49.1±12.9 | 78.8±9.8 | |||||
| ≥2分 | 13 | 45.1±18.1 | 39.6±20.9 | |||||
| 结外侵犯数量 | 2.944 | 0.086 | 3.787 | 0.052 | ||||
| 0～1处 | 13 | 67.1±17.2 | 100.0 | |||||
| ≥2处 | 27 | 40.6±11.9 | 48.4±14.7 | |||||
| IPI评分 | 4.656 | 0.031 | 9.184 | 0.002 | ||||
| 0～2分 | 17 | 69.2±13.7 | 100.0 | |||||
| 3～5分 | 23 | 34.9±13.0 | 34.2±16.9 | |||||
| ALK表达 | 3.879 | 0.049 | 4.668 | 0.031 | ||||
| 阳性 | 22 | 62.8±14.0 | 83.1±11.9 | |||||
| 阴性 | 18 | 22.6±13.4 | 44.4±17.0 | |||||
| Ki-67表达 | 0.908 | 0.341 | 0.067 | 0.796 | ||||
| <80% | 14 | 36.9±20.4 | 66.7±19.2 | |||||
| ≥80% | 26 | 50.0±11.2 | 64.9±13.1 | |||||
| 化疗方案 | 5.400 | 0.020 | 5.124 | 0.024 | ||||
| CHOP | 18 | 24.3±13.8 | 46.8±15.8 | |||||
| ECHOP | 12 | 80.8±12.2 | 100.0 | |||||
| BCL-2表达 | 0.026 | 0.873 | 0.390 | 0.532 | ||||
| 阳性 | 4 | 66.7±27.2 | 0.0 | |||||
| 阴性 | 19 | 54.3±13.9 | 79.5±11.3 | |||||
| PAX-5表达 | 1.602 | 0.206 | 6.604 | 0.010 | ||||
| 阳性 | 1 | 0.0 | 0.0 | |||||
| 阴性 | 18 | 66.8±12.8 | 81.0±13.3 | |||||
| CD56表达 | 4.124 | 0.042 | 4.276 | 0.039 | ||||
| 阳性 | 4 | 25.0±21.7 | 50.0±25.0 | |||||
| 阴性 | 11 | 71.6±14.0 | 75.0±21.7 | |||||
注：B症状：发热、盗汗、体重减轻；ECOG评分：美国东部肿瘤协作组体能状况评分；IPI：国际预后指数；CHOP：环磷酰胺+多柔比星+长春地辛+泼尼松；ECHOP：依托泊苷+CHOP；ALK：间变性淋巴瘤激酶
ALCL是一类临床少见的恶性淋巴瘤，既往研究显示ALK的表达与预后关系密切，但临床上我们发现，该类型淋巴瘤异质性明显，单纯依据ALK的表达情况评估预后还远远不够，需要我们从大量临床数据中去挖掘更多有用信息，进一步了解本病的临床特点、预后影响因素，探寻最佳治疗方案。
本研究显示ALCL发病的临床特点表现为：男性多于女性，ALK阳性ALCL多见于青年人，ALK阴性ALCL以中老年多见，与既往报道[6,7]结论相似，患者就诊时多为晚期，本研究Ⅲ~Ⅳ期患者占比90%，与董菲等[8]的报道相符，半数以上患者有B症状、LDH升高、Ki-67高表达，95%的患者有结外受累，且67.5%患者有2个及以上结外病变，骨、软组织是最常见结外累及部位。
单因素分析发现ALK表达与否、Ki-67表达强弱、结外侵犯数量、IPI评分对CR影响有统计学意义（P<0.05），多因素Logistic回归结果显示，仅ALK表达情况和Ki-67表达强弱是CR的独立影响因素。虽结外侵犯数量、IPI评分并非CR的独立影响因素，结外侵犯数量≥2个的患者不能获得CR的风险是结外侵犯数0~1个患者的3.928倍，IPI评分3~5分的患者不能获得CR的风险是IPI评分0~2分患者的6.018倍，仍然具有一定的临床指导意义。除此之外，化疗方案的选择对CR率也有影响，应用ECHOP作为初始化疗方案患者的CR率明显高于初始化疗方案应用CHOP方案组（83.3%对38.9%，P=0.026）。IPI评分、ALK表达、LDH水平是影响PFS、OS的因素，与文献[11,12]的研究一致。除此之外，化疗方案的选择对PFS、OS的影响也具有统计学意义。提示影响CR、PFS、OS的因素既有客观因素（ALK表达、Ki-67表达强弱、IPI评分等），也有医疗决策因素（化疗方案的选择），本研究显示ECHOP方案优于CHOP方案，可使患者获得更好的预后。
ALK表达与否与预后密切相关已得到大家广泛共识，本研究再次证明，ALK阳性的ALCL患者有更高的CR率及更长的PFS和OS期。但我们发现，个别ALK阴性的患者预后极好，有2例ALK阴性患者的PFS期分别为48.5、69.3个月，OS期分别为51.8、74.0个月，远高于所在ALK阴性组患者的中位PFS（12.7个月）和中位OS（21.0个月）。King等[13]研究也发现：约有30%ALK阴性的ALCL患者携有DUSP22位点的重排，这些患者的预后良好，与ALK阳性的ALCL类似。由此可见，单纯依据ALK的表达情况评估预后还不够，今后随着检测手段的进步，应该在ALK分型的基础上再分亚组进行预后讨论。
关于ALCL患者其他免疫标志与预后的关系，目前报道较少，本研究将标记了BCL-2、PAX-5、CD56的病例做了统计，结果显示：CD56阴性患者3年PFS、OS率高于CD56阳性患者，PAX-5阴性患者的OS率高于PAX-5阳性患者，BCL-2的表达对PFS和OS影响无统计学意义，但因病例数过少，其临床意义有待进一步证实。既往有报道称高表达BCL-2蛋白的患者对化疗不敏感，预后较差[9]，有PAX-5异常表达的T细胞淋巴瘤可能更具有侵袭性[10]，唐晓文等[6]研究表明CD56阳性患者OS率较CD56阴性患者差，上述报道与本研究结果部分相符，BCL-2、PAX-5、CD56的表达对ALCL患者预后的影响值得进一步研究。
关于ALCL的治疗，目前国内外仍无标准的一线治疗方案，联合化疗仍是主要手段，临床上通常采用CHOP或类CHOP方案，多个研究表明，在CHOP中添加依托泊苷组成的ECHOP方案预后明显优于单纯CHOP方案[14,15,16]，本研究结论与之相符，其原因可能为依托泊苷是拓扑异构酶Ⅱ（TopoⅡ）抑制剂，能诱导DNA双链和（或）单链裂解使细胞死亡，对生长迅速、细胞分裂活跃的肿瘤细胞作用尤为显著。本组患者Ki-67≥50%占37例（92.5%），Ki-67≥80%占25例（62.5%），提示ALCL患者肿瘤细胞生长迅速、细胞分裂活跃，因此化疗方案中加用依托泊苷能够取得更好的临床疗效。多个报道显示Ki-67水平与TopoⅡα在肿瘤细胞中的表达呈正相关[17,18,19]，因此，TopoⅡ在ALCL患者的表达情况值得我们进一步研究，以便为依托泊苷在ALCL患者的应用及良好疗效找到更佳的理论依据。对于复发难治的患者，可采用二线方案化疗，获得CR后行造血干细胞移植或尝试靶向药物，如CD30单抗或ALK抑制剂。国外还报道了3例复发难治ALCL患者，应用PD-1抑制剂Nivolumab治疗后表现出非常好的临床疗效和良好的耐受性[20]。STAT3抑制剂是当下热门的研究领域，对于ALCL的治疗目前仍处于临床前的实验阶段[21]。
综上，本研究结果显示ALCL总体上是一个预后相对较好的T细胞淋巴瘤类型，ECHOP方案优于CHOP方案。但本研究为单中心回顾性分析，样本量较少，研究结论待大样本甚至多中心协作的随机对照前瞻性研究验证，以实现分层治疗并探索更加有效的治疗方案。
