探讨脾肿大对慢性粒-单核细胞白血病（CMML）异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）预后的影响。
对2004年至2018年在北京大学血液病研究所接受allo-HSCT后的25例CMML患者进行回顾性分析，根据预处理前2周是否伴有脾脏肿大分为脾肿大组和非脾肿大组，比较两组患者在植入、移植物抗宿主病（GVHD）、复发以及生存方面的差异。
①脾肿大组15例（男8例，女7例），中位年龄45（23~61）岁；非脾肿大组10例（男、女各5例），中位年龄39（12~56）岁。两组患者基线特征差异无统计学意义（P>0.05）。②脾肿大组、非脾肿大组粒细胞植入率分别为93.3%（14/15）、100.0%（10/10），中位植入时间分别为17（11~20）d、14（11~18）d（χ2=5.303，P=0.021）；脾肿大组、非脾肿大组血小板植入率分别为80.0%（12/15）、90.0%（9/10）（P=0.212），中位植入时间分别为17（12~33）d、15（12~19）d（χ2=0.470，P=0.493）。③脾肿大组5例发生急性GVHD（Ⅰ/Ⅱ度4例，Ⅲ/Ⅳ度1例），非脾肿大组6例发生急性GVHD（Ⅰ/Ⅱ度5例，Ⅲ/Ⅳ度1例）（χ2=0.204，P=0.652）。脾肿大组、非脾肿大组移植后100 d的急性GVHD累积发生率分别为33.3%（95%CI 14.9%~51.7%）、20.0%（95%CI 2.8%~37.2%）（P=0.635）。脾肿大组5例发生慢性GVHD（广泛型3例），非脾肿大组未发生慢性GVHD（P=0.041）。④脾肿大组、非脾肿大组3年累积复发率分别为（42.7±2.6）%、（11.1±1.2）%（χ2=1.824，P=0.122），3年总生存率分别为（61.5±13.5）%、（68.6±15.1）%（χ2=0.351，P=0.554），3年无白血病生存率分别为（56.3±14.8）%、（80.0±17.9）%（χ2=1.148，P=0.284）。
脾肿大可致CMML患者allo-HSCT后粒细胞植入延迟，对生存及复发无影响。
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慢性粒-单核细胞白血病（CMML）是一类少见的血液系统恶性肿瘤，同时具有骨髓增生异常（MD）和骨髓增殖性（MP）特征。CMML的年发病率约为4/100 000，预后较差，中位总生存（OS）时间约为17个月[1]。目前，CMML的治疗选择包括羟基脲、去甲基化药物、细胞毒药物化疗和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）等[2,3]。约43%的CMML患者伴脾肿大[4,5]。由于其他手段治疗CMML疗效较差，且大部分患者移植前未接受治疗，因此多数患者在allo-HSCT前有脾肿大症状。既往有研究表明脾肿大是骨髓纤维化、急性髓系白血病（AML）、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病allo-HSCT预后不良的危险因素[6,7]。在CMML患者中脾肿大是否有相似的影响，目前尚无相关研究。本研究我们对25例接受allo-HSCT的CMML患者进行回顾性分析，探讨脾肿大对CMML患者allo-HSCT预后的影响。
纳入2004年1月至2018年6月期间在北京大学血液病研究所接受allo-HSCT且具有移植前脾脏资料的25例CMML患者，所有病例资料从病案数据库中查询获得。参考WHO（2016）诊断标准[8]将CMML分为CMML-0、CMML-1和CMML-2。
移植方案见文献[9]。单倍型移植预处理采用北京方案[10,11]：阿糖胞苷（Ara-C）4 g·m-2·d-1静脉滴注，-10、-9 d；白消安（Bu）0.8 mg/kg静脉滴注，每6 h 1次，-8 d~-6 d；环磷酰胺（Cy）1.8 g·m-2·d-1静脉滴注，-5、-4 d；司莫司汀250 mg/m2口服，-3 d；抗胸腺细胞球蛋白（ATG）2.5 mg·kg-1·d-1静脉滴注，-5 d~-2 d。全相合移植预处理方案：羟基脲800 mg/kg口服，-10 d；阿糖胞苷2 g/m2静脉滴注，-9 d；白消安0.8 mg/kg静脉滴注每6 h 1次，-8 d~-6 d；环磷酰胺1.8 g·m-2·d-1静脉滴注，-5、-4 d；司莫司汀250 mg/m2口服，-3 d。
采用超声检查测量脾脏大小（精确到0.1 cm），采用文献[12,13]标准判定脾肿大（长度>12 cm或厚度>4 cm）。粒细胞植入：中性细胞绝对计数（ANC）≥0.5×109/L连续3 d；血小板植入：血小板计数≥20×109/L连续7 d且脱离血小板输注。原发性血小板植入延迟：移植后60 d内未达到血小板植活标准（PLT<20×109/L）[14]。继发性血小板植入失败：移植后PLT<20×109/L连续7 d及以上，或需要血小板输注维持PLT≥20×109/L[15]。急性及慢性GVHD诊断参照文献[16,17]标准。
随访资料来自电话随访、住院/门诊病历。随访截止日期：2018年10月30日。OS时间：移植物末次回输至随访截止或死亡的日期。无白血病生存（LFS）时间：移植物末次回输至复发或死亡的日期，未发生者到随访截止。
分类变量采用χ2检验或fisher精确检验，连续变量采用Student'st检验或Mann-WhitneyU检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，OS、LFS率的组间比较采用Log-rank检验。采用SPSS软件进行数据分析。复发、移植相关死亡为竞争风险，采用R软件cmprsk包进行竞争风险生存模型的比较。
根据预处理前2周是否伴有脾脏肿大将25例患者分为2组：①脾肿大组：15例（男8例，女7例），中位年龄45（23~61）岁，无巨脾（脾缘超过脐水平线以下或超过前正中线）患者，其中1例移植前接受脾切除术；②非脾肿大组：10例（男、女各5例），中位年龄39（12~56）岁。两组患者基线特征差异无统计学意义（表1）。
25例行异基因造血干细胞移植慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的基线特征
25例行异基因造血干细胞移植慢性粒-单核细胞白血病（CMML）患者的基线特征
| 指标 | 脾肿大组（15例） | 非脾肿大组（10例） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 中位年龄［岁，M（范围）］ | 45（23～61） | 39（12～56） | 0.734 | |
| 性别［例（%）］ | 0.870 | |||
| 男 | 8（53.3） | 5（50.0） | ||
| 女 | 7（26.7） | 5（50.0） | ||
| WHO分型［例（%）］ | 0.771 | |||
| CMML-0 | 3（20.0） | 2（20.0） | ||
| CMML-1 | 7（46.7） | 3（30.0） | ||
| CMML-2 | 5（33.3） | 5（50.0） | ||
| 移植前病程［月，M（范围）］ | 6.2（2～19） | 5.9（1～14） | 0.251 | |
| 染色体［例（%）］ | 0.451 | |||
| 低危 | 10（66.7） | 7（70.0） | ||
| 中危 | 2（13.3） | 0（0.0） | ||
| 高危 | 3（20.0） | 3（30.0） | ||
| CPSS评分［例（%）］ | 0.427 | |||
| 低危 | 1（6.7） | 0（0.0） | ||
| 中危-1 | 2（13.3） | 0（0.0） | ||
| 中危-2 | 8（53.3） | 8（80.0） | ||
| 高危 | 4（26.7） | 2（20.0） | ||
| MDAPS评分［例（%）］ | 0.730 | |||
| 低危 | 4（26.7） | 1（10.0） | ||
| 中危-1 | 2（13.3） | 1（10.0） | ||
| 中危-2 | 4（26.7） | 4（40.0） | ||
| 高危 | 5（33.3） | 4（40.0） | ||
| 供者类型［例（%）］ | 0.174 | |||
| 单倍型 | 8（53.3） | 8（80.0） | ||
| 同胞全合 | 6（26.7） | 2（20.0） | ||
| 治疗［例（%）］ | 0.188 | |||
| HMA或其他化疗 | 5（33.3） | 6（60.0） | ||
| 无 | 10（66.7） | 4（40.0） | ||
| 移植前疾病完全缓解［例（%）］ | 2（13.3） | 3（30.0） | 0.307 | |
| 供者［例（%）］ | 0.622 | |||
| 男 | 9（60.0） | 5（50.0） | ||
| 女 | 6（40.0） | 5（50.0） | ||
| 回输MNC［×108/kg，M（范围）］ | 7.83（6.73～9.56） | 8.15（5.98～11.76） | 0.463 | |
| 回输CD34+细胞［×106/kg，M（范围）］ | 2.72（1.09～4.37） | 4.95（1.65～8.87） | 0.324 | |
注：CPSS：CMML特定预后积分系统；MDAPS：MD Anderson预后评分；HMA：去甲基化药物；MNC：单个核细胞
脾肿大组1例患者因移植预处理毒性死亡。脾肿大组、非脾肿大组粒细胞植入率分别为93.3%（14/15）、100.0%（10/10），中位植入时间分别为17（11~20）d、14（11~18）d（χ2=5.303，P=0.021）；脾肿大组、非脾肿大组血小板植入率分别为80.0%（12/15）、90.0%（9/10）（P=0.212），中位植入时间分别为17（12~33）d、15（12~19）d（χ2=0.470，P=0.493）。脾肿大组1例（6.7%）患者发生原发性血小板植入延迟，3例（20.0%）患者发生继发性血小板植入失败；非脾肿大组1例（10.0%）患者发生继发血小板植入失败。
脾肿大组5例患者发生急性GVHD（Ⅰ/Ⅱ度4例，Ⅲ/Ⅳ度1例），中位发生时间为移植后51（16~96）d；非脾肿大组6例患者发生急性GVHD（Ⅰ/Ⅱ度5例，Ⅲ/Ⅳ度1例），中位发生时间为移植后45（14~80）d。两组急性GVHD发生率差异无统计学意义（χ2=0.204，P=0.652）。脾肿大组、非脾肿大组移植后100 d的急性GVHD累积发生率分别为33.3%（95%CI 14.9%~51.7%）、20.0%（95%CI 2.8%~37.2%）（P=0.635）。脾肿大组5例患者发生慢性GVHD（广泛型3例），非脾肿大组未发生慢性GVHD（χ2=3.590，P=0.041）。
脾肿大组、非脾肿大组分别有9例（60.0%）、3例（30.0%）患者发生细菌感染（χ2=0.416，P=0.556），4例（26.7%）、3例（30.0%）发生真菌感染（χ2=0.003，P=0.572），5例（33.3%）、4例（40.0%）发生巨细胞病毒（CMV）感染（χ2=0.490，P=0.484）。非脾肿大组1例（10.0%）发生EB病毒（EBV）感染，脾肿大组未发生EBV感染。无进展为CMV或EBV相关疾病病例。
脾肿大组6例患者复发，中位复发时间为移植后669（93~1 525）d，3年累积复发率为（42.7±2.6）%，非脾肿大组有1例复发，3年累积复发率为（11.1±1.2）%，两组3年累积复发率差异无统计学意义（χ2=1.824，P=0.122）。脾肿大组6例复发患者中1例放弃治疗，于3个月后死亡，3例接受化疗加供者淋巴细胞输注（DLI），2例接受二次移植。至随访截止，脾肿大组6例复发患者中只有1例存活。非脾肿大患者中1例复发，放弃治疗，于1个月后死亡。
脾肿大组8例死亡，其中3例为移植相关死亡（感染2例、脑出血1例），3年移植相关死亡率（TRM）为（21.7±1.4）%；非脾肿大组3例患者死亡，其中2例为移植相关死亡（均死于感染），3年TRM为（22.8±2.4）%，两组3年TRM差异无统计学意义（χ2=1.342，P=0.608）。
allo-HSCT是CMML患者的唯一治愈手段，移植后5年OS率为30%~50%[17]，但脾肿大对于其预后影响的相关报道较少。Hart等[18]研究表明，脾肿大可导致造血干细胞归巢延迟，并破坏外周血干细胞。Rohrer等[19]也证实在造血干细胞归巢后，增大的脾可破坏正常的外周血干细胞，从而导致植入延迟。Zhao等[20]研究显示脾脏肿大是血液病患者原发性植入功能不良的危险因素。Shimomura等[6]研究发现，脾肿大可导致AML/MDS患者allo-HSCT后粒细胞和血小板植入率降低、OS率下降。Gergis等[7]研究发现脾肿大可影响骨髓纤维化患者植入率，Alchalby等[21]也在100例骨髓纤维化患者中证明了脾肿大可导致植入功能不良。本研究尽管未发现脾肿大对3年OS率有影响，但脾肿大组粒细胞植入延迟。尽管血小板植入率和植入时间差异无统计学意义，但本研究脾肿大组1例患者因血小板输注无效死于脑出血。需要注意的是：①本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，可能存在偏倚。由于CMML的发病率较低，因此进行多中心、大规模的临床研究具有重要意义。②本研究结果显示脾肿大导致粒细胞植入延迟，而对血小板植入没有影响，出现这种差异的原因除需考虑样本量小导致偏倚外，还有可能与CMML患者脾脏病理改变与骨髓纤维化和MDS不完全相同有关。Steensma等[4]研究发现CMML患者的脾脏组织中普遍存在克隆性单核细胞，部分存在髓外造血，而骨髓纤维化患者脾肿大通常是髓外造血表现。
脾肿大患者是否需要在移植前进行脾脏处理仍存在争议。脾肿大的治疗措施包括脾切除术、脾区放疗、化疗或新型药物等。在骨髓纤维化患者中，大量研究提示脾切除术和脾区放疗有助于改善移植预后，然而在CMML中尚缺乏相关研究。CMML患者脾切除术并发症发生率、手术相关死亡率分别为13%、41%[22]。因此脾切除术是否能够使CMML患者获益，一方面需要明确脾肿大对于移植预后的影响，另一方面需要评估脾切除术相关风险是否超过获益，要回答这一问题还需要进一步研究。去甲基化药物治疗及JAK抑制剂相对而言更为安全，但疗效并不理想。印度一项应用地西他滨治疗CMML的多中心Ⅱ期临床研究结果显示，20%的脾肿大患者脾脏显著缩小[23]。Geissler等[24]在1例脾肿大CMML患者中应用JAK2抑制剂取得较好的效果。Padron等[25]应用芦可替尼治疗9例伴脾肿大CMML患者，5例患者脾脏显著缩小。
总之，本组病例结果初步显示，移植前伴有脾肿大可导致CMML患者allo-HSCT后粒细胞植入延迟，对生存及复发无显著影响。上述结论尚需进行大样本临床研究加以验证。
