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MYH9相关性疾病（MYH9-RD）属于MYH9基因突变相关的遗传性血小板减少症，是常染色体显性遗传，典型临床表现为巨大血小板、血小板减少和中性粒细胞包涵体，部分病例伴有白内障、感音神经性耳聋和肾脏损害等[1]。根据临床表现的差异，MYH9-RD分为May-Hegglin异常（MHA）、Fechtner综合征（FTNS）、Epstein综合征（EPS）和Sebastain综合征（SBS）。该病发病率约为1/10万，20%~40%为散发病例[2,3]。由于发病率低，且临床表现不一，有些患者仅表现为轻度皮肤瘀点、瘀斑，临床上易误诊为原发免疫性血小板减少症（ITP）并接受不必要的治疗。本文报告一例MYH9-RD患者并进行相关文献复习，以进一步加深对MYH9-RD的认识。
患者，女，18岁，于2017年9月以"发现血小板减少17年"入院。17年前无明显诱因出现全身皮肤瘀点、鼻出血、齿龈出血及月经过多等出血症状，在多家医院就医，给予糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、重组人血小板生成素（rhTPO）及血小板输注等治疗，并于5年前接受"脾切除术"，效果均不佳。否认家族成员中有类似患者。查体：全身皮肤散在瘀斑、瘀点，左上腹见长约15 cm斜形手术疤痕。血常规：WBC 10.32×109/L，HGB 76 g/L，PLT 3×109/L；肝肾功能未见异常；乙型肝炎病毒（HBV）表面抗原（+）、HBV核心抗体（+）；骨髓象：骨髓增生活跃，粒、红系比值正常；粒系、红系、淋巴细胞比例、形态正常；全片巨核细胞34个，可见成堆及散在血小板分布，易见大血小板及巨大血小板；外周血涂片见巨大血小板和中性粒细胞包涵体。采集患者及其父母外周静脉血标本，行MYH9基因全外显子组高通量测序，检出MYH9基因错义突变c.287C>T（p.Ser96Leu）并经一代测序验证（图1），受检者父母均为检出该突变。基于患者临床表现及基因分析结果诊断为MYH9-RD。
非肌性肌球蛋白ⅡA（NMM-ⅡA）是由2条重链和4条轻链组成的相对分子质量为453 000的六聚体。MYH9基因定位于染色体22q12.3-13.1，编码非肌性肌球蛋白重链ⅡA（NMMHC-ⅡA）[4]。该蛋白表达于白细胞、肾和耳蜗，是血小板唯一的非肌肉肌球蛋白，在细胞分裂、迁移及形态维持中起重要作用。MYH9基因突变引起血小板骨架成分改变和重组，同时促进未成熟的血小板释放入血，导致巨血小板性血小板减少[5]。MYH9-RNA伴有异常NMMHC-ⅡA蛋白的累积导致中性粒细胞胞质中含有包涵体。MYH9突变导致患者出现不同程度的凝血障碍、贫血，甚至耳聋、肾炎和白内障，临床表现具有高度异质性[6]。本例患者检出的MYH9基因c.287C>T（p.Ser96Leu）杂合突变是错义突变，导致该基因编码蛋白的第96位氨基酸由丝氨酸突变为亮氨酸。MYH9基因的c.287C>T（p.Ser96Leu）突变已有多例报告[7,9]。
MYH9-RD患者出血倾向与血小板水平有关，轻微出血至严重出血均有报道。多数患者有瘀点、瘀斑、月经过多、鼻出血和齿龈出血[10]。30%的MYH9-RD患者肾脏受累，37%~48%的无临床症状的家系成员肾脏受累。血尿、蛋白尿常于30岁前发生，70%的肾脏受累者最终进展为肾衰竭。肾脏受累进展为肾衰竭极缓慢[11]。晶状体混浊见于16%的患者和14.17%的家系，平均发病年龄为23岁，也有先天性白内障的报道[12]。听力受损是MYH9-RD最常见的非血液系统临床表现，见于60%的患者和36%~71%的家系，为双侧感音性听力损害，初发或轻症患者仅有高频听力受损，随着病情进展中频或低频听力也可受累。听力受损的发病年龄为l~60岁，发病早晚与基因突变类型有关。儿童或青春期发生听力受损患者多于30岁前听力完全丧失[13]。本例患者自幼起病，出现所谓出血综合征，无肾功能、听力及视力损害。MYH9-RD发生肾脏、听力和视力的改变普遍晚于血液系统异常，可能由于血小板和粒细胞中只有NMMHC-ⅡA存在，而其他组织或细胞中的NMMHC-ⅡB和ⅡC部分代偿了ⅡA的功能[14]。
MYH9-RD的诊断主要依赖于临床表现和实验室检查。MYH9-RD患者典型特征为血小板减少、巨大血小板和中性粒细胞包涵体三联征[15]。在外周血涂片中，中性粒细胞胞质内检出Dohle包涵体对于MYH9-RD的诊断有重要价值。使用免疫荧光染色可提高诊断的灵敏度[16]，通过特异性抗体染色（抗NMMHCA抗体）能够检出光学显微镜无法检出的NMM-ⅡA包涵体。但明确诊断有赖于MYH-9基因41外显子突变的检测[17]。本例患者具有典型的血小板减少、巨大血小板和粒细胞内包涵体三联征，同时基因分析结果也证实了MYH9-RD的诊断。
MYH9-RD尚无有效治疗方法，最重要的治疗是防止出血，避免使用影响血小板功能药物，避免侵入性牙科手术。在紧急情况下可输注血小板预防出血。糖皮质激素、静脉丙种球蛋白、免疫抑制剂、脾切除治疗基本无效。国外文献报道应用非肽类血小板生成素受体激动剂升高血小板数量，其安全性及疗效有待进一步研究[10,14]。肾素-血管紧张素系统阻滞剂（如雷米普利和替米沙坦）能显著减少该病患者的尿蛋白[18]。患者应定期进行血细胞分析、尿常规、肾功能、眼科和听力检查，出现症状及时处理。
