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美国食品药物管理局（FDA）相继于2006、2010年批准原研达沙替尼（商品名：施达赛）用于二线和一线治疗成人慢性髓性白血病慢性期（CML-CP）患者。2013年9月国内首仿达沙替尼（商品名：依尼舒）被国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准上市，在国内二线治疗CML-CP上具有较好的疗效和安全性[1,2]；但国产达沙替尼在国内并没有一线治疗适应证。鉴于此，我们开展了多中心、开放性、前瞻性、单臂临床研究，旨在评价国产达沙替尼初始治疗新诊断的成人CML-CP患者的有效性和安全性，为中国CML-CP患者一线应用国产达沙替尼提供循证医学证据。
本研究为多中心、开放性、前瞻性、单臂临床研究，纳入2016年4月至2017年12月于浙江大学医学院附属第一医院、华中科技大学同济医学院附属同济医院、深圳市第二人民医院、复旦大学附属中山医院就诊的CML-CP患者。入组标准：①年龄≥18周岁；②首次使用研究药物前6个月内明确诊断Ph+CML-CP患者，诊断标准参照2016版中国CML诊断与治疗指南[3]；③ECOG评分0~2分；④肝肾等主要器官功能正常[血清ALT和AST≤2.5×正常值下限（ULN）；血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN；血钾、镁、磷和总钙量≥ULN等]；⑤受试者自愿参加并签署知情同意书，签署知情同意书过程符合《药物临床试验质量管理规范》要求。排除既往接受抗CML药物治疗（羟基脲除外）、肝肾心等脏器功能不全、合并其他原发恶性肿瘤、正在接受强CYP3A4抑制剂/诱导剂治疗、对本类制剂过敏或研究者因其他原因认为不适合入组的患者。本研究获得参研中心医学伦理委员会批准[2015伦审第（141）号]。
所有患者均使用国产达沙替尼（商品名：依尼舒，正大天晴药业集团股份有限公司产品）治疗，具体方案为：起始剂量100 mg/d，口服，每日1次。治疗过程中根据患者的不良反应适当调整用药剂量。
根据2013版欧洲白血病网络治疗指南（ELN）[4]评估患者疗效，包括完全血液学反应（CHR）、完全细胞遗传学反应（CCyR）、分子学反应，分子学反应包括主要分子学反应（MMR）、深度分子学反应（deep molecular response, DMR，MR4.0及以上）；最佳疗效反应被定义为TKI治疗3个月时BCR-ABLIS≤10%、6个月时BCR-ABLIS≤1%或12个月时BCR-ABLIS≤0.1%。
根据美国国家癌症研究所（NCI）制定的常见不良事件评价标准（CTCAE）4.0版，对不良事件（adverse event，AE）进行分级（Ⅰ~Ⅳ）。
通过参研中心各医院门诊随访，随访截止时间为2019年12月，中位随访时间为24（7~24）个月。
统计分析采用SAS 9.3统计分析软件计算，可信区间采用95%的可信度（95%CI）。
本研究共纳入55例国产达沙替尼一线治疗的CML-CP患者，其中男32例，女23例，中位年龄45（21~72）岁；Sokal评分低危患者30例（54.5%），中危患者21例（38.2%），高危患者4例（7.3%）。患者临床特征详见表1。
55例慢性髓性白血病慢性期患者基线特征
55例慢性髓性白血病慢性期患者基线特征
| 基线特征 | 数值 | |
|---|---|---|
| 年龄［岁，M（范围）］ | 45（21～72） | |
| 男性（%） | 58.2 | |
| Sokal评分（%） | ||
| 低危 | 54.5 | |
| 中危 | 38.2 | |
| 高危 | 7.3 | |
| ECOG评分（%） | ||
| 0分 | 94.5 | |
| 1分 | 5.5 | |
| 外周血原始细胞［%，M（范围）］ | 0（0～5） | |
| 骨髓原始细胞［%，M（范围）］ | 1（0～6） | |
| WBC［×109/L，M（范围）］ | 15.7（2～195） | |
| HGB［g/L，M（范围）］ | 113（60～167） | |
| PLT［×109/L，M（范围）］ | 445（72～2 242） | |
| Ph+细胞［%，M（范围）］ | 100（0～100） | |
| BCR-ABLIS水平［%，M（范围）］ | 70（5～507） | |
治疗3个月时，共55例患者进行疗效评估，其中81.8%（45/55）的患者获得最佳疗效反应。89.1%（49/55）的患者获得CHR；74.1%（40/54）的患者获得CCyR；14.5%（8/55）的患者达到MMR（BCR-ABLIS≤0.1%），其中5.5%（3/55）达到MR4.0（BCR-ABLIS≤0.01%），1.8%（1/55）达到MR4.5（BCR-ABLIS≤0.0032%）。
治疗6个月时，共55例患者进行疗效评估，其中76.4%（42/55）的患者获得最佳疗效反应。92.7%（51/55）的患者达CHR。52.7%（29/55）的患者达到MMR，其中27.3%（15/55）达到MR4.0，21.8%（12/55）达到MR4.5。
治疗12个月时，3例退组（1例因妊娠，1例因Ⅰ~Ⅱ级胸腔积液，1例因Ⅲ级血小板减少），共52例患者进行疗效评估，其中80.8%（42/52）的患者获得最佳疗效反应。96.2%（50/52）的患者获得CHR；93.9%（46/49）的患者获得CCyR；80.8%（42/52）的患者达到MMR，其中38.5%（20/52）达到MR4.0，28.8%（15/52）达到MR4.5。Sokal评分低危和中高危患者MMR率分别为85.7%（24/28）和75.0%（18/24），差异无统计学意义（P>0.05）。
对55例患者进行不良事件评估，结果显示大部分患者对国产达沙替尼均可耐受，安全性良好，详见表2。随访12个月时，52例可评估患者中23例（44.2%）接受剂量调整，5例因Ⅰ~Ⅱ级胸腔积液。无患者发生疾病进展。
国产达沙替尼治疗55例新诊断的慢性髓性白血病慢性期患者安全性评估[例（%）]
国产达沙替尼治疗55例新诊断的慢性髓性白血病慢性期患者安全性评估[例（%）]
| 不良事件 | Ⅰ～Ⅱ级 | Ⅲ～Ⅳ级 | 合计 | |
|---|---|---|---|---|
| 血液学不良事件 | ||||
| 血小板计数下降 | 29（52.7） | 7（12.7） | 36（65.5） | |
| 中性粒细胞减少 | 22（40.0） | 9（16.4） | 31（56.4） | |
| 白细胞减少 | 27（49.1） | 1（1.8） | 28（50.9） | |
| 贫血 | 20（36.4） | 2（3.6） | 22（40.0） | |
| 非血液学不良事件 | ||||
| ALT升高 | 12（21.8） | 1（1.8） | 13（23.6） | |
| 低磷血症 | 10（18.2） | 2（3.6） | 12（21.8） | |
| AST升高 | 9（16.4） | 0（0） | 9（16.4） | |
| LDH升高 | 8（14.5） | 0（0） | 8（14.5） | |
| 蛋白尿 | 6（10.9） | 1（1.8） | 7（12.7） | |
| 胸腔积液 | 10（18.2） | 0（0） | 10（18.2） | |
血液学不良事件：55例患者中36例（65.5%）发生血小板减少；发生Ⅲ~Ⅳ级血小板减少、中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血的患者分别为7例（12.7%）、9例（16.4%）、1例（1.8%）和2例（3.6%），经减量或短暂停药均可恢复。
非血液学不良事件：本研究中非血液学不良事件发生率由高到低依次为ALT升高、低磷血症、胸腔积液、AST升高、LDH升高、蛋白尿等，多为Ⅰ~Ⅱ级，患者多可耐受；Ⅲ级不良事件少见，无患者出现Ⅳ级非血液学不良事件。其中10例（18.2%）患者发生胸腔积液，均为Ⅰ~Ⅱ级，7例于用药3个月内首次出现。
国际多中心随机对照Ⅲ期DASISION研究证实，达沙替尼100 mg，每日1次口服，能有效用于CML-CP的一线长期治疗，并且安全性良好[5]。但原研达沙替尼在国内尚未申报一线治疗适应证。基于此，我们开展了多中心、开放性、前瞻性、单臂临床研究，旨在评价国产达沙替尼治疗CML-CP患者的有效性和安全性。在这一项研究中，国产达沙替尼剂量为100 mg，每日1次。
DASISION 5年随访研究证实接受达沙替尼治疗的患者分子学缓解率更高，而3个月获得BCR-ABLIS≤10%的患者无进展生存（PFS）期及总生存（OS）期显著延长，提示早期分子学反应对评估预后有重要意义，而且分子学反应深度也是决定CML停药和实现无治疗缓解（TFR）的一个关键因素[5,6]。本研究结果显示，国产达沙替尼治疗3、6、12个月时分别有81.8%、76.4%、80.8%的患者达到最佳疗效反应。同时，国产达沙替尼治疗12个月MR4.0率及MR4.5率分别为38.5%及28.8%，高于DASISION研究中的MR4.0率和MR4.5率（5%）[5]。通过对比本研究与DASISION研究达沙替尼组患者的基线特征发现，本研究入组患者质量在多方面更优，可能是造成疗效显著优于DASISION研究的主要原因，包括ECOG 0分患者比例（94.5%对82%）、Hasford低中危患者比例（91%对81%）、中位外周血和骨髓原始细胞比例[0（0~5%）对1%（0~10%），1%（0~6%）对2%（0~14%）]，其中原始细胞比例的差异源自我国诊断CML-CP基于WHO外周血或骨髓中原始细胞<10%的标准，美国MDACC标准为<15%。此外，本研究中自诊断到入组接受达沙替尼治疗中位时间更短[17（2~111）d对30（1~291）d]，可能更早接受达沙替尼治疗会让CML-CP患者获益更多。本研究目前的结果显示国产达沙替尼能快速且深度靶向清除BCR-ABL融合基因，从而抑制BCR-ABL激酶活性。该结论仍需延长随访时间予以证实。
既往研究证实CML患者接受12个月伊马替尼治疗同时获得CCyR及MMR预示进展风险更低[7]。MMR的获得与持续CCyR相关[8,9]。接受伊马替尼治疗12个月时获得MMR的患者在随访8年后均未发生加速或急变[10]。因此，在长期随访中，更多的患者快速并同时获得CCyR及MMR成为一个非常重要的治疗目标[7]。本研究结果显示，国产达沙替尼治疗12个月CCyR率达93.9%，MMR率达80.8%，疗效理想，高于历史对照DASASION研究CCyR率（83%）和MMR率（46%）。更令人兴奋的是，本研究治疗3个月即获得74.1%的CCyR率，足以反映国产达沙替尼快速起效的特点。需指出的是，我们目前的研究随访时间短，不足以反映国产达沙替尼对OS的影响。另外，IRIS研究表明，不同Sokal评分分层患者经伊马替尼治疗后所获得的CCyR率和MMR率差异有统计学意义[10,11]；但本研究结果中，Sokal评分低危和中高危患者接受国产达沙替尼治疗12个月获得的MMR率分别为85.7%和75.0%，差异并无统计学意义（P>0.05），提示国产达沙替尼可能改善Sokal中高危患者的预后，但由于本研究高危患者占比不足10%，未来还需要扩大样本量的研究予以证实。
安全性评估结果显示，本组病例中血液学不良事件较非血液学不良事件多见，其中血小板计数下降的发生率最高，达65.5%。血液学不良事件以Ⅰ~Ⅱ级为主，无需特殊处理。而Ⅲ~Ⅳ级不良事件多经过减量或短暂停药即可恢复。非血液学不良事件亦多为Ⅰ~Ⅱ级，Ⅲ级非血液学不良事件少见，无患者发生Ⅳ级非血液学不良事件。ALT升高最常见，发生率为23.6%。备受关注的胸腔积液发生率为18.2%（10/55），均为Ⅰ~Ⅱ级，导致1例患者中途退出研究、1例暂停用药、4例剂量调整、1例暂停用药且剂量调整，多数患者经减量或暂停用药后获得缓解。10例出现胸腔积液的患者中，7例于用药后3个月内首次出现胸腔积液；12个月CCyR率为100%（8/8，1例未查、1例退组），12个月MMR率为89%（8/9，1例退组），高于总体人群的93.9%和80.8%。DASISION 1年随访研究中胸腔积液的发生率为10%，26例患者12个月CCyR率为92%[12]；随访5年胸腔积液的发生率28%，96%的患者达到经确认的CCyR，82%达到MMR[5]。CA180-034研究两年随访中[13]，二线使用达沙替尼（100 mg每日1次）的CML-CP患者胸腔积液发生率为14%，发生胸腔积液的患者与未发生的患者相比，PFS与OS相似，CCyR率更高（OR=2.1，95%CI 1.3~3.5），胸腔积液不良反应并未影响达沙替尼的短期与长期疗效，且可能加快达沙替尼的反应率。因胸腔积液退组的患者年龄72岁，是10例患者中唯一70岁以上的患者，退组时间为第二次胸腔积液出现后。D-First研究表明：胸腔积液的发生与年龄有关，年龄>60岁的患者胸腔积液发生率显著高于年龄<60岁的患者（P<0.01）[14]。本研究中，所有患者随访1年无一例发生肺动脉高压，但我们依然强调严密监测心脏超声检查，以尽早发现并处理肺动脉高压。此外，Marin等[15,16]证实不良事件的发生会降低患者服用TKI药物的依从性，但本研究无一例患者存在依从性问题。
总之，我们的研究结果初步显示，CML-CP患者一线接受国产达沙替尼治疗能快速获得CCyR及MMR，相当比例的患者还能获得更深的分子学反应，同时安全性良好。
