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在遗传性凝血因子缺乏症中，缺乏凝血因子Ⅷ、Ⅸ的血友病A及血友病B相对常见，与血管性血友病（VWD）构成了95%~97%的遗传性出血性疾病，目前已有独立的血友病及VWD相关中国专家共识/指南[1,2]。本共识所指的罕见遗传性出血性疾病（Rare inherited bleeding disorders，RBD）包括遗传性纤维蛋白原缺乏症（FⅠD）、凝血酶原缺乏症（FⅡD）、凝血因子Ⅴ缺乏症（FⅤD）、凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症（FⅤ+Ⅷ D）、凝血因子Ⅶ缺乏症（FⅦD）、凝血因子Ⅹ缺乏症（FⅩD）、凝血因子Ⅺ缺乏症（FⅪD）、凝血因子XIII缺乏症（FXIIID）及维生素K依赖性凝血因子缺乏症（VKDFD）。
RBD多由编码相应蛋白基因突变或者影响翻译后修饰基因突变所引起，一般为常染色体隐性遗传，近亲结婚群体发病率高于普通人群。部分异常纤维蛋白原血症及部分FⅪD由于突变蛋白可以影响多聚体蛋白结构功能而表现为常染色体显性遗传。由于这类疾病发病率低，对于其患病率及流行病学研究比较困难。目前主要参照世界血友病联盟发起的"2018年度全球调查"以及欧洲罕见出血性疾病（Rare bleeding disorders）网络（EN-RBD）研究数据[3,4,5]。各RBD致病基因及流行病学特点见表1[6,7]。
| 疾病 | 患病率（遗传方式） | RBD占比 | 致病基因（染色体） | 疾病分型 | 活性-出血相关性 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 重型 | 中间型 | 轻型 | |||||
| FⅠD | 1/100万（AR）、不详（AD） | 8.6% | FGA、FGB、FGG（均位于4q28） | 无法测出 | 0.1～1 g/L | >1 g/L | 强 |
| FⅡD | 1/200万（AR） | 1.0% | F2（11p11-q12） | 无法测出 | ≤10% | >10% | 强 |
| FⅤD | 1/100万（AR） | 7.2% | F5（1q24.2） | 无法测出 | <10% | ≥10% | 弱 |
| FⅤ+ⅧD | 1/100万（AR） | 2.1% | LMAN1（18q21.3-q22）、MCFD2（2p21-p16.3） | <20% | 10%～40% | >40% | 弱 |
| FⅦD | 1/50万（AR） | 34.4% | F7（13q34） | <10% | 10%～20% | >20% | 弱 |
| FⅩD | 1/100万（AR） | 5.9% | F10（13q34） | <10% | 10%～40% | >40% | 强 |
| FⅪD | 1/100万（AR）、1/3万（AD） | 25.6% | F11（4q35.2） | - | - | - | 非常弱 |
| FXIIID | 1/200万（AR） | 4.7% | F13A1（6p24-p25）F13B（1q31-q32.1） | 无法测出 | 30% | >30% | 强 |
| VKDFD | 1/100万（AR） | - | GGCX（2p12）、VKORC1（16p11.2） | - | - | - | 弱 |
注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；AR：常染色体隐性遗传；AD：常染色体显性遗传；-：因因子水平与临床表型相关性弱而无分型建议
遗传性凝血因子缺乏症根据所缺乏凝血因子抗原及活性水平的差异，可以分为含量异常（Ⅰ型）及功能异常（Ⅱ型）[8]。遗传性纤维蛋白原缺乏症根据纤维蛋白原抗原/活性水平可以分为遗传性无纤维蛋白原血症、遗传性低纤维蛋白原血症、异常纤维蛋白原血症及低异常纤维蛋白原血症[9]。
RBD的主要临床表现为出血，可以发生在任何部位，但是不同疾病的临床异质性很大，因此无法使用统一的类似于血友病以残余因子活性进行疾病分型的标准。国际血栓止血学会标准化委员会（ISTH-SSC）下属的RBD工作组以EN-RBD数据为主要依据（且不与其他研究结果显著冲突），以与不同程度出血表现相关联的各因子活性定义各种RBD重型（自发性严重出血）、中间型（轻度自发性出血或诱因引起的出血）及轻型（主要为无症状）[4]。即使如此，研究显示RBD患者血浆中残余凝血因子水平与临床出血表型还是有一定异质性（表1）。
此外，少数患者有发生血栓事件的报道，主要发生在FⅠD、FⅦD及FⅪD[10]。女性相关出血事件包括月经增多、黄体破裂及产后出血[11]。RBD还有一些特殊的临床表现，如FⅠD及FXIIID可出现自发性流产，FⅠD可发生自发性脾破裂及痛性骨囊肿，FXIIID可出现伤口愈合障碍[9,12]。不同RBD临床特征见表2。
不同罕见遗传性出血性疾病临床表现
不同罕见遗传性出血性疾病临床表现
| 疾病 | 重型（重度缺乏）患者出血部位/表现 | 血栓事件 | ||
|---|---|---|---|---|
| 常见 | 较常见 | 少见 | ||
| FⅠD | 脐带残端出血、鼻出血、早期流产 | 皮肤瘀斑、消化道、泌尿/生殖道、CNS、月经过多 | 肌肉血肿 | 无纤维蛋白原血症及异常纤维蛋白原血症均有报道；静脉血栓为主，动脉血栓可见 |
| FⅡD | 皮下出血、肌肉血肿、外伤后出血、关节出血、月经增多 | 术后出血 | 脑出血、消化道出血 | R382H位突变有血栓形成报道[13] |
| FⅤD | 鼻出血、月经增多、黏膜出血、术后出血 | 脐带残端、肌肉血肿、关节出血 | 脑出血、消化道出血 | 非常罕见，主要为静脉血栓 |
| FⅤ+ⅧD | 皮肤瘀斑、鼻出血、齿龈出血、拔牙后出血、包皮环切出血、月经增多、产后出血 | 脐带残端、关节出血 | 脑出血、消化道出血 | |
| FⅦD | 皮肤瘀斑、鼻出血、齿龈出血、月经增多、术后出血 | 肌肉血肿、关节出血、血尿、脑出血、消化道出血 | 治疗后深静脉血栓；自发性血栓亦可发生 | |
| FⅩD | 脐带残端、鼻出血、月经增多、肌肉血肿、关节出血、创伤后出血、术后出血 | 脑出血、消化道出血、血尿 | ||
| FⅪD | 口腔出血、术后出血、月经增多 | 有心肌梗死及静脉血栓的报道 | ||
| FXIIID | 脐带残端出血、脑出血、皮肤瘀斑、皮下血肿、口腔出血、创伤后出血、流产、腹腔出血 | 伤口愈合障碍、关节出血、肌肉血肿、鼻出血、消化道出血、术后出血 | ||
| VKDFD | 脑出血（出生时）、脐带残端、腹膜后软组织出血、皮肤黏膜出血、术后出血、儿童可能出现骨骼异常 | |||
注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；CNS：中枢神经系统
RBD的诊断需要结合临床表现、实验室检查，必要时结合基因检测辅助诊断。
筛选试验包括凝血酶原时间（PT）、激活的部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（FIB）及血小板计数。不同RBD筛选试验结果见表3。重型患者所出现的异常，在轻型患者中可能处于正常范围的上限或轻度延长。FXIIID患者上述筛选试验均正常。
不同罕见遗传性出血性疾病筛选试验结果
不同罕见遗传性出血性疾病筛选试验结果
| 疾病 | PT | APTT | TT | FIB | PLT |
|---|---|---|---|---|---|
| FⅠD | 延长（可正常） | 延长（可正常） | 延长 | 降低 | 正常 |
| FⅡD | 延长 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FⅤD | 延长 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FⅤ+ⅧD | 延长 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FⅦD | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FⅩD | 延长 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FⅪD | 正常 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
| FXIIID | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 | 正常 |
| VKDFD | 延长 | 延长 | 正常 | 正常 | 正常 |
注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；PT：凝血酶原时间；APTT：激活的部分凝血活酶时间；TT：凝血酶时间；FIB：纤维蛋白原
当PT及APTT异常时，需要通过患者血浆与正常血浆1∶1混合纠正试验排除循环抗凝物。当异常PT及APTT可以被正常血浆纠正时，提示单纯凝血因子缺乏。具体方法见《凝血因子Ⅷ/Ⅸ抑制物诊断与治疗中国指南（2018年版）》中凝血因子抑制物定性试验[14]，PT纠正试验可以参考APTT纠正试验[14]。
凝血因子缺乏症的诊断依赖于相应的因子活性检测，凝血因子活性结果通常以百分数（%）表示，等同于IU/dl。凝血因子抗原水平的测定有助于区分是含量减低和（或）功能异常，根据凝血因子活性水平及抗原水平可以将其缺乏分为Ⅰ型（活性及抗原同步缺乏）及Ⅱ型（活性水平降低、抗原水平正常或轻度降低）。
纤维蛋白原活性值通过CLAUSS法获得。纤维蛋白原抗原水平可以通过免疫比浊法测定。异常纤维蛋白原血症的诊断是通过纤维蛋白原活性低于抗原水平的差异（Fg∶C/Fg∶Ag<0.7）诊断，二者一致时诊断难度增加[12,15]。
FXIII缺乏症的诊断常用尿素（5 mol/L）溶解试验，也有用1%一氯醋酸、2%三氯乙酸等。这类定性试验的敏感性较差，只能够用于FXIII∶C<5%的标本，会导致实际诊断率减低。FXIII∶C检测更加敏感，但是目前仅极少数实验室开展该项检查。FXIIID的诊断还需通过免疫学方法检测FXIII-A和（或）FXIII-B抗原水平，以准确分型。此外，有条件时可行血小板FXIII∶C及FXIII-A抗原检测[12,16]。
通过基因检测发现致病基因的缺陷对于确定基因-表型关系及其他临床特点，如抑制物产生的预测具有重要价值。目前基因诊断的方法主要包括两种：一是基于Sanger测序的基因诊断；另一种是基于高通量测序的诊断，如靶向基因测序（Targeted gene sequencing，TGS）可以一次检测多种基因（一般将一组同种类型疾病组合，如遗传性凝血因子缺乏症、易栓症等）。目前各种检测策略均为覆盖待检基因的启动子区、外显子、剪接位点及3′非翻译区，因此当临床高度怀疑某种RBD但是上述区域未检测出致病突变时，需要考虑其他少见突变，如大片段缺失、深部内含子突变及基因倒位等。对于检测出的突变，也需要结合临床表型及实验室检查综合判断[17,18]。
直接针对凝血因子的抗体（获得性凝血因子抑制物）可以导致相应凝血因子缺乏，罕见但可发生于任何凝血因子。这类疾病一般既往无出血病史、无家族史，常因出血或筛选试验异常而进一步检查。除相应凝血因子活性降低外，混合血浆纠正试验显示延长的PT或APTT不能被1∶1混合的正常血浆所纠正，进一步需测定抑制物滴度，方法可参照FⅧ抑制物定量检测的Bethesda法。获得性FXIIID可通过与正常血浆混合后行尿素溶解试验，但是敏感性较差，近期出现的出血病史及家族史有助于鉴别。
LA由于干扰凝血过程中的磷脂可引起依赖磷脂的凝血试验如APTT延长（不同检测试剂的延长程度不尽相同）及PT延长（罕见），还可因干扰凝血因子活性测定导致其"活性假性降低"，此情况下的凝血因子活性测定可采用稀释试验，即随着标本稀释度增加，待检的因子活性逐渐增高、回复至真实水平。LA常用的检测方法包括稀释蝰蛇毒试验（DRVVT）及硅土时间（SCT）（对LA敏感的APTT试验），其原理是通过低浓度磷脂进行筛选，再加入高浓度磷脂观察是否可以纠正延长的凝血时间。本病一般无出血表现，但同时伴有获得性凝血因子缺乏症，如FⅡ缺乏时，则可引起出血，称为狼疮抗凝物伴低凝血酶原综合征。
该病的筛选试验结果与FXIIID相同，即血小板计数、PT、APTT、TT及纤维蛋白原均正常，其诊断可以通过PFA200、多诱聚剂诱导血小板聚集试验、血小板膜糖蛋白（CD41、CD61）来确定。血小板聚集试验中常用诱聚剂有ADP、花生四烯酸、肾上腺素、胶原及瑞斯托霉素等。其中瑞斯托霉素通过GP1b-Ⅸ-Ⅴ引起血小板凝集，不依赖于纤维蛋白原的存在，故血小板无力症及无纤维蛋白原血症的瑞斯托霉素血小板聚集反应基本正常（可表现为不完全凝集），而对其他诱聚剂的反应降低或无反应。
由于原发病导致凝血系统激活，继发纤溶亢进，可出现多个凝血因子活性消耗性降低（包括纤维蛋白原水平）及血小板降低。一般有原发病存在，同时存在纤维蛋白溶解指标异常，如FDP及D-二聚体增高。通过中国DIC诊断积分系统（CDSS）动态评分有利于DIC诊断[19]。
摄入不足、吸收不良或肠道细菌合成不足时可以引起获得性维生素K缺乏，香豆素类抗凝剂可以拮抗维生素K作用，以上均可引起获得性VKDFD。在服用香豆素抗凝剂（如华法林）早期或者鼠药中毒早期，可表现为FⅦD，之后表现为FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ同时缺乏。需要通过病史、药物及毒物接触史鉴别。
肝脏是合成促凝血蛋白的器官，肝脏疾病时肝细胞合成能力下降导致FⅤ、FⅦ、FⅨ、FⅩ、FⅪ及FⅡ降低，FⅧ由于是在肝窦内皮合成而较少受到影响，纤维蛋白原在肝病中可能出现质或者量的缺陷。淀粉样变性时由于淀粉样纤维吸附循环中FⅩ，致使FⅩ半衰期缩短而含量降低。这类获得性凝血因子缺乏症通常发生年龄较晚，但是循环抗凝物检测阴性，伴随疾病的发现有助于鉴别诊断。
非替代治疗包括抗纤溶药物及性激素等，多为辅助治疗，用以减轻黏膜出血或月经增多。多用于无法获得替代治疗时，或者用以减少凝血因子及血制品替代治疗的使用。
主要包括氨基己酸（EACA）及氨甲环酸（TA），通过阻断纤溶酶原上赖氨酸结合位点，竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合而发挥抗纤溶作用。氨甲环酸的抗纤溶作用约10倍于氨基己酸，且副作用小，有静脉及口服两种剂型。抗纤溶药物可以静脉输注、口服及局部外用，适用于鼻出血、月经过多、齿龈出血以及术前给药，也可用于轻度出血或者小手术时。手术中应用抗纤溶药物可以降低替代治疗凝血因子制剂使用量。抗纤溶药物可以分泌入泌尿道，因此泌尿系出血时应避免使用，以防形成血凝块阻塞泌尿道。此类药物在与凝血酶原复合物同时使用时应谨慎，以防血栓事件发生。
氨基己酸用于成人时可在30~60 min内给予4~6 g的负荷量静脉输注，后继持续给予1 g/h，或同等剂量分次给予，可口服也可注射。成人口服剂量为每次2 g，每日3~4次，小儿口服剂量为每次0.1 g/kg，每日3~4次。氨甲环酸用法为成人1~2 g/d，分1~2次静脉注射或静脉点滴，口服给药时也是1~2 g/d，分2~4次给药。
是抗利尿激素的相似物，可以介导FⅧ、VWF等从内皮细胞释放到循环中，可用于FⅤ+ⅧD，可以提高FⅧ∶C。常用剂量为0.3 μg/kg缓慢静脉滴注，也可以皮下注射，或者应用鼻腔喷剂。一般在90 min可以见到反应高峰，使循环中FⅧ水平提高3~6倍。该药在反复使用1~2 d后可以导致反应降低，在治疗前需要检测患者对治疗的反应程度。常见的不良反应包括心动过速、面部潮红、寒战及腹部不适。老年患者及有动脉疾病的患者由于可能存在血栓形成的风险应慎用，婴儿慎用。
口服避孕药、孕激素及左炔诺孕酮释放宫内节育器（LNG-IUS）主要用于月经量过多的女性患者，应由妇科医师具体实施。
维生素K可用于VKDFD的治疗。维生素K1为静脉及皮下注射，常用剂量为10 mg/d，可以根据疗效调整。维生素K4（化学名为醋酸甲萘氢醌）为口服制剂，每次2~4 mg，每日3次，根据疗效调整。
替代治疗是指通过补充缺乏的凝血因子而恢复患者凝血功能以达到止血或者预防手术出血的目标。目前国内用于替代治疗的产品主要包括新鲜冰冻血浆（FFP）、冷沉淀、凝血酶原复合物（PCC）、重组或血源性FⅧ制剂、重组人活化因子Ⅶ（rFⅦa）、纤维蛋白原及血小板悬液。各产品特点及使用疾病见表4。其他血浆源性或基因重组因子，如FⅩ、FⅪ及FXIII，在部分国家可以获得，尚未在中国上市。
用于罕见遗传性出血性疾病（RBD）替代治疗产品
用于罕见遗传性出血性疾病（RBD）替代治疗产品
| 替代治疗产品 | 富含因子 | 适用RBD | 潜在风险 |
|---|---|---|---|
| FFP | 所有因子 | 所有RBD | 输血反应，容量负荷增加，潜在病毒传播风险（未灭活产品） |
| 冷沉淀 | FⅧ、FXIII、FⅠ、VWF | FXIIID、FⅠD | 输血反应，潜在病毒传播风险（未灭活产品） |
| PCC | FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ | FⅡD、FⅦD、FⅩD、VKDFD | 血栓事件，弥散性血管内凝血 |
| FⅧ产品 | FⅧ | FⅤ+ⅧD | 一般无 |
| rFⅦa | 活化FⅦ | FⅦD | 血栓事件 |
| 纤维蛋白原 | FⅠ | FⅠD | 一般无，少数患者可能出现过敏反应 |
| 血小板悬液 | 血小板 | FⅤD、FⅤ+ⅧD | 输血反应，潜在病毒传播风险（未灭活产品），同种免疫 |
注：FFP：新鲜冰冻血浆；PCC：凝血酶原复合物；VWF：血管性血友病因子；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症
由于RBD缺乏随机对照临床研究，治疗方案均基于专家共识。总体上来说，RBD的治疗需要基于疾病的严重性、出血部位及类型以及残余因子活性。表5中列举了各种RBD接受替代治疗的方案。表6列举了各种RBD患者大手术时围手术期替代治疗方案。对于小手术，根据手术类型的不同，应用相应凝血因子产品、冷沉淀或者血浆1~3 d，联合抗纤溶药物可以协同止血。首次静脉用药应当在手术开始前给予，口服药需要在术前2 h给予。
罕见遗传性出血性疾病（RBD）的止血水平及替代治疗方案
罕见遗传性出血性疾病（RBD）的止血水平及替代治疗方案
| 疾病 | 因子半衰期 | 止血水平 | 治疗产品 | 按需治疗 | 预防治疗 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 其他研究 | EN-RBD | |||||
| FⅠD | 2～4 d | 0.5～1 g/L | 1 g/L | 冷沉淀 | 15～20 ml/kg | 10 kg体重1袋，每7～10 d |
| FFP | 15～30 ml/kg | - | ||||
| 纤维蛋白原 | 50～100 mg/kg | 20～30 mg/kg每周1次 | ||||
| FⅡD | 3～4 d | 20%～30% | >10% | PCC | 20～40 U/kg | 20～40 U/kg每周1次 |
| FFP | 15～25 ml/kg | - | ||||
| FⅤD | 36 h | 10%～20% | 10% | FFP | 15～25 ml/kg | 20 ml/kg每周2次 |
| 血小板输注 | - | - | ||||
| FⅤ+ⅧDa | FⅧ 10～14 h | 10%～15% | 40% | FⅤ补充同FⅤD | - | 一般不需要预防 |
| FⅧ制剂 | 见文献[1] | 一般不需要预防 | ||||
| FⅦD | 4～6 h | 10%～15% | >20% | rFⅦa | 15～30 μg/kg每4～6 h 1次 | 20～40 μg/kg每周2～3次 |
| PCC（四因子） | 30～40 U/kg | 30～40 U/kg每周2～3次 | ||||
| FFP | - | 10～15 ml/kg每周2次 | ||||
| FⅩD | 40～60 h | 10%～20% | >40% | PCC | 20～30 U/kg | 20～40 U/kg每周2次 |
| FFP | 10～20 ml/kg | - | ||||
| FⅪD | 50 h | 15%～20% | - | FFP | 10～20 ml/kg | - |
| FXIIID | 9～12 d | 2%～5% | 30% | 冷沉淀 | 2～3袋 | 10 kg体重1袋，每3周1次 |
| FFP | 3～5 ml/kg | - | ||||
| VKDFD | 见FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ部分 | - | - | 维生素K1 | 10 mg/d | 5～20 mg每周1次口服或胃肠外 |
| PCC（四因子） | 20～30 U/kg | - | ||||
| FFP | 15～25 ml/kg | - | ||||
| rFVIIa | 每2 h 90 μg/kg，至少3次 | - | ||||
注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；FFP：新鲜冰冻血浆；PCC：凝血酶原复合物。a有研究显示FⅤ+FⅧD中仅需提高FⅧ∶C即可增加凝血酶生成，无需补充FⅤ，提高FⅧ水平可选用1-去氨基-8-D-精氨酸加压素（DDAVP）。-：无数据支持
罕见遗传性出血性疾病（RBD）围手术期替代治疗方案
罕见遗传性出血性疾病（RBD）围手术期替代治疗方案
| 疾病 | 维持水平 | 大手术 |
|---|---|---|
| FⅠD | >1 g/L至伤口愈合 | 术前纤维蛋白原50～100 mg/kg；初始4～6 d每日1次或隔日1次，逐渐延长间隔（前2 d每日评估） |
| FⅡD | >20% | 术前PCC 20～40 IU/kg；每48 h给予10～20 U/kg，前48 h内需要监测FⅡ∶C |
| FVD | >15% | 术前FFP15～25 ml/kg；每12 h给10 ml/kg（前48 h监测FⅤ∶C及凝血） |
| FⅤ+ⅧD | FⅤ>20%、FⅧ>50%a | FⅤ方案见表1；FⅧ 20～40 IU/kg或DDAVP 0.3 μg/kg |
| FⅦD | >20% | 术前rFⅦa 15～30 mg/kg；每4～6 h重复；逐步延长至8～12 h 1次 |
| FⅩD | >20% | 术前PCC 20～30 IU/kg；每24 h给予10～20 U/kg，或FFP每24 h 15～25 ml/kg |
| FⅪD | 无数据 | 既往手术无出血的患者可用抗纤溶药物，联合FFP 15～25 ml/kg及TA 1 g每日4次 |
| FXIIID | >20% | - |
| VKDFD | - | PCC（四因子）20～30 U/kg，联合维生素K1 5～20 mg；如无PCC可选择FFP 15～25 ml/kg |
注：FⅠD：遗传性纤维蛋白原缺乏症；FⅡD：凝血酶原缺乏症；FⅤD：凝血因子Ⅴ缺乏症；FⅤ+ⅧD：凝血因子Ⅴ和Ⅷ联合缺乏症；FⅦD：凝血因子Ⅶ缺乏症；FⅩD：凝血因子Ⅹ缺乏症；FⅪD：凝血因子Ⅺ缺乏症；FXIIID：凝血因子XIII缺乏症；VKDFD：维生素K依赖性凝血因子缺乏症；FFP：新鲜冰冻血浆；PCC：凝血酶原复合物；DDAVP：1-去氨基-8-D-精氨酸加压素；TA：氨甲环酸；a有研究显示FⅤ+ⅧD中仅需提高FⅧ∶C即可增加凝血酶生成，无需补充FⅤ。-：无数据支持
无纤维蛋白原血症（完全缺乏）是FⅠD中出血最重的亚型，需要采用替代治疗来控制出血或者预防治疗。预防治疗时FIB水平应维持在0.5 g/L以上。对于女性患者，FIB<0.5 g/L或既往妊娠出现不良后果时，推荐在妊娠全程给予预防治疗，维持FIB>1.0 g/L，以防止自发性流产，在分娩前将FIB提高至1.5 g/L以上并维持3 d，以预防产后出血[7,12]。对于既往有血栓事件发生的患者在接受FIB替代治疗时，尤其是存在血栓危险因素时，包括产后，应考虑给予低分子肝素抗凝治疗。异常纤维蛋白原血症女性患者，同时存在血栓及产后出血的风险，需要结合患者FIB水平、个体/家族出血史及血栓史给予个体化治疗建议[7]。
轻度出血或者小手术时可以使用抗纤溶药物，如氨甲环酸15~20 mg/kg或1 g每日4次。严重出血或者大手术时方案见表4、表5。对于有严重出血或出血家族史的患者，需要考虑长期预防治疗，维持FⅡ∶C>10%。FⅡ∶C<20%的妊娠患者在分娩时予PCC 20~40 U/kg 1次，后继每48 h给予PCC 10~20 U/kg在产后3 d维持FⅡ∶C>20%。
新生儿FⅤ∶C参考值为36%~108%，在1周内上升，因此新生儿FⅤD的诊断需要参考新生儿参考范围，并在6个月时复查。轻度出血或者小手术患者可以考虑抗纤溶药物（如前述）。严重出血患者或者大手术需要给予FFP替代治疗，方案见表5。严重出血常规治疗效果不佳时可以输注血小板。FⅤ∶C<20%的女性患者分娩时可给予FFP 15~25 ml/kg，提高FⅤ∶C至20%~40%，随后每12 h给予FFP 10 ml/kg维持FⅤ∶C>20%3 d以防止产后出血。FⅤD患者在接受血浆替代治疗后，可能会产生FⅤ抑制物，抑制物滴度低时可以继续原有方案替代治疗以止血，效果不佳时可应用rFⅦa止血[20,21]。
轻度出血或者小手术时可以用抗纤溶药物（如前所述）。严重出血及高风险手术时考虑替代治疗，提高FⅧ水平可应用DDAVP或者FⅧ制剂。近期发表的研究认为本病凝血酶的生成降低主要由于FⅧ∶C降低，因此在治疗中仅需提高FⅧ水平即可提高凝血酶生成，DDAVP可以取得良好效果[22]。
新生儿FⅦ∶C参考值为28%~104%，在出生后6个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断FⅦD时需要对比同期正常参考值范围，在常规补充维生素K后检测或者在6个月大时检测。临床表型严重的FⅦD患者在出生时即可发生颅内出血及脐带残端出血，其他出血症状在新生儿期并不常见。轻度出血或者小手术患者可以考虑单独应用抗纤溶药物（如前述）。严重出血或接受大手术患者rFⅦa用法见表4及表5。预防治疗适用于有个人及家族严重出血史，或FⅦ∶C<1%的患者，用法见表4，根据临床反应调整方案。FⅦ∶C<20%妊娠女性在分娩时考虑给予rFⅦa 15~30 μg/kg每4~6 h 1次3 d以预防产后出血。FⅦD患者替代治疗后有产生FⅦ抑制物的报道，STER研究中FⅦ抑制物发生率为2.6%（3/115）[20,21,22,23,24]。
正常新生儿FⅩ∶C正常范围为12%~68%，在出生后6个月内逐渐上升。因此新生儿在诊断FⅩD时需要对比同期正常参考值范围，在常规补充维生素K后检测或者在6个月大时再次检测确认。FⅩD患者出生可发生颅内出血及脐带残端出血。轻度出血或者
小手术患者可以考虑单独应用抗纤溶药物（如前述）。严重出血或接受大手术患者替代治疗方案见表4及表5。对于有个人或家族严重出血病史，或FⅩ∶C<2%的患者考虑预防治疗，方案见表4。FⅩ∶C<30%的妊娠女性在分娩时，可给予PCC 20~40 U/kg以提高FⅩ∶C至40%以上，随后每日给予10~20 U/kg维持FⅩ∶C>30%3 d以预防产后出血[20]。
新生儿FⅪ∶C范围10%~68%，在6个月后上升。因此在新生儿诊断FⅪD时需要参考新生儿正常范围并在出生后6个月后复查。FⅪD的出血表现相对于血友病A及B患者轻微，FⅪ严重缺乏（FⅪ∶C<1%）时也仅在损伤后发生出血，类似于轻中型血友病患者。出血表型主要与损伤位置有关，在局部纤溶亢进部位的损伤后出血风险（49%~67%）高于低纤溶亢进区域（1.5%~40%），前者如泌尿道的损伤、拔牙或扁桃体摘除术后。中型（FⅪ∶C 1%~5%）及轻型（6%~30%）患者，也可以在损伤后出现轻度出血，因此重型及非重型患者的临床表型无法截然分开。
FⅪD患者接受替代治疗后有产生抑制物的报道，抑制物的产生可能使手术或者创后出血加重，并降低替代治疗反应，因此对于FⅪ∶C<10%患者在进行手术前，需要进行抑制物筛查。对于FⅪ∶C 15%~70%，但是既往有出血史或未经历过侵入性操作或者创伤的女性患者在分娩前可给予FFP 15~25 ml/kg并联合抗纤溶药物。对于经历过侵入性操作或者创伤但未发生出血的患者，可以在分娩发生出血后再给予替代治疗[20,21]。
FXIIID患者自出生即可有严重出血倾向，特别注意的是，FXIIID患者任何年龄都可能在没有其他出血征兆的时候突然出现致命性出血。有研究发现20%育龄期女性在排卵期出现盆腔出血，50%妊娠女性至少有过一次自发性流产。
建议FXIIID患者接受预防治疗，有研究显示FXIII∶C>15%时可以保持无出血发生，是很好的目标水平。但是目前国内很少有单位开展FXIII∶C检测，且没有FXIII浓缩制剂。因此只能采用冷沉淀及FFP预防，冷沉淀中FXIII含量高于FFP，可以避免容量负荷过度。目前有FXIIID患者接受替代治疗后产生FXIII抑制物的报道，抑制物可以抑制FXIII活性或加速其清除[12, 20,21]。
因子活性<5%的患者常于婴儿阶段出现脐带残端出血及脑出血，应用维生素K治疗可以恢复凝血因子活性。对于维生素K无效患者可使用PCC及FFP止血治疗[20]。
女性RBD患者的临床表现主要包括自初潮起的月经增多、出血性卵巢囊肿、妊娠期间的自发性流产、围产期及产后出血。约有50%女性RBD患者出现月经增多，初潮为著。无纤维蛋白原血症及FXIIID患者可出现反复自然流产。在缺乏替代治疗时，所有类型RBD患者在产后均有高出血风险。女性RBD的处理，需要多学科专业人员合作，如护士、血液科医师、妇产科医师、家庭医师、社会工作者等。对于女性RBD患者主要治疗目标是通过合适的治疗避免不必要的输血及住院，维持正常妊娠，降低围产期及产后出血风险[11]。
本共识内容仅作为临床医师在相关疾病诊治过程中参考使用，具体使用情况依患者实际病情而定。
（执笔：薛峰）
参与共识讨论专家（按姓氏笔画排列）：上海交通大学医学院附属瑞金医院（王学锋）；北京协和医院（王书杰、赵永强）；南方医科大学南方医院（孙竞）；中国医学科学院血液学研究所血液病医院（杨仁池、张磊、薛峰）；山西医科大学第二医院（杨林花）；中国科技大学附属第一医院（吴竞生）；首都医科大学附属北京儿童医院（吴润晖）；苏州大学附属第一医院（余自强）；山东省血液中心（张心声、房云海）；华中科技大学同济医学院附属协和医院（胡豫、梅恒）
本文表1中FⅤ+ⅧD疾病分型中间型标准“10%~40%”应为“20%~40%”;六、各RBD特征及处理（二）FⅡD“氨甲环酸15~20mg/kg或1g每日4次”应为“氨甲环酸”15~20mg/kg或1g每日2次“。更正的同时表示歉意！