探讨Venetoclax联合低剂量阿糖胞苷（LDAC）在不能耐受强化诱导化疗的中国急性髓系白血病（AML）患者中的疗效及安全性。
一项Ⅲ期随机、双盲安慰剂对照试验（VIALE-C）中中国队列的结果。在本项国际临床试验中，入组了不适合接受强化化疗、新诊断为AML的18岁或以上的成人患者。在全球范围内，患者（211例）按2∶1的比例随机分配接受Venetoclax+LDAC或安慰剂+LDAC（28 d为1个周期），在第1~10天接受LDAC。主要研究终点为总生存（OS）；次要研究终点包括缓解率、无事件生存期及不良事件（AE）。
入组15例中国患者（Venetoclax组9例；安慰剂组6例）。中位年龄为72（61~86）岁。与安慰剂组相比，Venetoclax组的死亡风险下降38%（HR=0.62，95%CI 0.12~3.07）。对延长6个月随访进行的计划外分析显示，Venetoclax组的中位OS时间为9.0个月，安慰剂组为4.1个月。完全缓解（CR）率与血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率分别为33%（3/9）和0（0/6）。最常见的非血液学AE（Venetoclax组与安慰剂组）为低钾血症（5/9和4/6）、呕吐（4/9和3/6）、便秘（2/9和4/6）和低白蛋白血症（1/9和4/6）。
Venetoclax联合LDAC在中国患者中表现出有意义的疗效和可管理的安全性特征，这与在全球VIALE-C人群中的观察结果一致，使其成为不适合接受强化化疗的新诊断AML患者的一个重要治疗选择。
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急性髓系白血病（AML）是中国最常见的白血病。老年以及体能状态下降是AML的不良预后因素[1,2,3,4,5,6]。老年患者由于年龄或合并症而只能接受低强度治疗，如低剂量阿糖胞苷（LDAC）或去甲基化药物（HMA）[7,8,9]，治疗后完全缓解（CR）率仅16%~19.5%，中位总生存（OS）期仅7.7~10.4个月[10,11,12]。CAG（LDAC、阿柔比星和G-CSF）方案是一种中等强度的诱导疗法，在中国和日本广泛用于治疗AML,但小样本回顾或前瞻性研究显示中国老年患者应用该疗法出现≥ 3级（包括致死性）的感染较常见[6, 13,14]。蒽环类药物相关心肌毒性的风险随着年龄、剂量和心血管合并症增加而增加[15,16,17]。因此，不适合接受强化化疗的老年AML患者急需有效且耐受良好的诱导治疗。Venetoclax为一种口服B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂，在美国获得有条件批准与LDAC联合用于因年龄和（或）合并症而不适合接受强化诱导化疗的新诊断AML患者的治疗[18]。批准是基于一项Ⅰb/Ⅱ期研究的结果：以Venetoclax+LDAC作为一线疗法治疗不适合强化化疗的≥60岁的AML患者，CR/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）率为54%，中位OS期为10个月[19]。在全球范围内开展的Ⅲ期VIALE-C研究证实了Ⅱ期研究结果，即在该患者人群中，Venetoclax+LDAC组相较安慰剂+LDAC组，OS和缓解率有临床意义的改善[20]。我们在此报告了入组VIALE-C研究的中国患者的结果。
VIALE-C是一项正在进行的Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照研究（NCT03069352），在全球25个国家/地区的76个研究中心进行。主要研究目标是OS。次要研究目标包括CR率、血液学部分恢复的CR（CRh）率、CR+CRi率、开始第2个治疗周期前达到CR/CRi和CR/CRh的患者比例、输血非依赖率、无事件生存（EFS）期以及微小残留病（MRD）缓解率。
主要数据的观察截止日期为2019年2月15日；疗效和安全性的计划外随访分析截止日期为2019年8月15日。患者按2∶1的比例随机分配接受Venetoclax+LDAC（Venetoclax组）或安慰剂+LDAC（安慰剂组）。通过AML类型（新发与继发）、年龄（18~74岁与≥75岁）和地区（美国、欧洲、中国、日本、世界其他地区）分层进行随机分组。
入组标准：①2017年5月至2018年11月收治的年龄≥18岁、既往未治疗且不适合接受强化诱导化疗的AML患者（诊断符合WHO标准[21]）；不适合接受强化诱导化疗的标准：≥75岁或18~74岁且至少符合以下条件之一：美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为2~3分；严重的心、肺、肝或肾脏疾病；存在任何医师判断不适合接受强化化疗的合并症。②同期收治的既往接受或未接受HMA治疗的继发性AML患者。继发于骨髓增殖性肿瘤的AML患者不纳入。本研究获得了当地伦理委员会的批准，患者提供了书面知情同意。本研究根据国际协调会议、《药物临床试验质量管理规范》指南和《赫尔辛基宣言》进行。共纳入15例中国患者，Venetoclax组纳入9例，安慰剂组纳入6例。中位年龄为72（61~86）岁。首例中国患者于2018年7月30日入组。
患者在第1周期为期4 d的Venetoclax剂量爬坡期间住院接受肿瘤溶解综合征（TLS）评估和预防性治疗，直至达到Venetoclax目标剂量后24 h。在第1天给予Venetoclax 100 mg，随后在4 d内逐步增至600 mg的目标剂量（100、200、400、600 mg）；之后继续给药，直到第28天，每日600 mg。在所有后续28 d的周期中，持续给予600 mg/d的Venetoclax治疗（无周期间隔）。外观相同的安慰剂片剂按照与Venetoclax相同的方式给予。LDAC（20 mg/m2）在所有周期的第1~10天通过皮下注射给药，每日1次。当合用CYP3A或P-gp抑制剂时，建议根据研究方案要求调整Venetoclax剂量[21]。
若患者出现疾病进展或满足中止标准则停止研究治疗，并开始OS评估和随访。
不良事件（AE）根据《国家癌症研究所-不良事件通用术语标准》4.03版进行分级[22]。治疗中出现的AE定义为在研究药物首次给药到研究药物末次给药后30 d内发生的AE。实验室TLS的定义参照文献[23]。
疗效评估根据Wei等[20]所述进行并基于国际工作组改良AML疗效标准进行评估。疾病进展根据欧洲白血病网（ENL）建议定义[24]。EFS时间定义为从随机入组到疾病进展、确认复发、治疗失败或死亡（以较早者为准）的时间[25]。治疗失败定义为未达到形态学上无白血病的状态或更好的疗效（CR、CRi、部分缓解）。基线后不依赖输血（红细胞或血小板）定义为在研究药物首次给药至末次给药后30 d内至少连续56 d未输血。
在第1周期第1~4天给药后6 h、第1周期第10天给药前及给药后2、4、6、8和24 h以及第2、4和8周期第5天给药前，采集血样进行Venetoclax药代动力学分析。通过使用非房室模型，第1周期第10天采样获得的数值用于确定观察到的最大血浆浓度（Cmax）、到Cmax的时间（Tmax）以及0~24 h的血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0~24）。
所有到事件出现的时间点（包括OS和EFS）均使用Kaplan-Meier方法进行分析。使用Cox比例风险模型估计风险比（HR）。所有二元终点（CR率、CR+CRi率、CR+CRh率以及输血非依赖率）均进行描述性汇总。
VIALE-C研究随机入组的211例患者（Venetoclax组143例，安慰剂组68例）中有15例来自中国大陆。截至2019年2月15日，Venetoclax组中国患者的中位治疗持续时间为0.9（0~5.9）个月，中位给药周期数为1个周期。安慰剂组患者的中位治疗持续时间为0.6（0.3~4.4）个月，中位治疗周期数为1个周期。截至2019年8月15日，Venetoclax组患者的中位治疗持续时间为0.9（0~9.6）个月，安慰剂组为0.6（0.3~5.1）个月，两组的中位治疗周期数仍为1个周期。在主要分析中，Venetoclax组和安慰剂组中位研究时间（无事件患者的观察时间）分别为4.0（0.1~5.9）个月和4.4（0.7~6.2）个月。计划外随访截止时，Venetoclax组和安慰剂组中位研究时间分别为9.4（0.1~10.6）个月和10.1（0.7~10.1）个月。主要分析中安慰剂组在研究药物中止后接受其他治疗方案（简称研究后治疗）的患者比Venetoclax组多（2/6和0/9）；计划外随访截止时，安慰剂组和Venetoclax组研究后治疗患者分别升高到3例和2例。没有患者接受强化化疗或干细胞移植作为研究后治疗。截至2019年8月15日分析中止研究药物的原因，主要原因（Venetoclax组和安慰剂组）为撤销同意（2/9和3/6）、与疾病进展无关的AE（1/9和1/6）、死亡（1/9和1/6）、医师决定（2/9和0/6）和其他（1/9和1/6）。有8例患者在开始治疗后30 d内中止治疗，Venetoclax组4例（44%），其中撤销同意2例，死亡1例，AE 1例。安慰剂组4例（66%），其中撤销同意、死亡、AE、其他原因各1例。
两组的人口统计资料和临床特征见表1。Venetoclax组的年龄、骨髓原始细胞>50%的患者比例、细胞遗传学高风险比例高于安慰剂组。安慰剂组ECOG体能状态评分为2~3分、3/4级中性粒细胞减少和血小板减少的比例高于Venetoclax组。
患者基线人口统计资料和临床特征
患者基线人口统计资料和临床特征
| 特征 | 安慰剂+LDAC（6例） | Venetoclax+LDAC（9例） | |
|---|---|---|---|
| 年龄[岁，M（范围）] | 70（61～86） | 74（66～82） | |
| ≥75岁[例（%）] | 2（33） | 3（33） | |
| 男性[例（%）] | 2（33） | 4（44） | |
| AML类型[例（%）] | |||
| 新发 | 6（100） | 8（89） | |
| 继发 | 0（0） | 1（11） | |
| 继发性AML类型[例（%）] | |||
| 治疗相关AML | 0（0） | 0（0） | |
| 既往血液疾病 | 0（0） | 1（11） | |
| ECOG体能状态[例（%）] | |||
| 0分 | 0（0） | 0（0） | |
| 1分 | 1（17） | 3（33） | |
| 2分 | 4（67） | 4（44） | |
| 3分 | 1（17） | 2（22） | |
| 骨髓原始细胞比例[例（%）] | |||
| < 30% | 1（17） | 2（22） | |
| ≥30~<50% | 3（50） | 1（11） | |
| ≥ 50% | 2（33） | 6（67） | |
| 3/4级中性粒细胞减少a[例（%）] | 5（83） | 5（55） | |
| 3/4级血小板减少a[例（%）] | 6（100） | 6（67） | |
| 既往血液系统疾病[例（%）] | 0（0） | 1（11） | |
| 既往HMA治疗[例（%）] | 0（0） | 0（0） | |
| 细胞遗传学风险类别[例（%）] | |||
| 良好 | 0（0） | 0（0） | |
| 中等 | 5（83） | 6（67） | |
| 差 | 1（17） | 3（33） | |
| 基线输血依赖b[例（%）] | |||
| 红细胞 | 5（83） | 7（78） | |
| 血小板 | 5（83） | 6（67） | |
注：AML：急性髓系白血病；ECOG：美国东部肿瘤协作组；HMA：去甲基化药物；LDAC：低剂量阿糖胞苷。a采用不良事件通用术语标准分级；b患者在研究药物首次给药前8周内接受输血
安慰剂组和Venetoclax组的中国患者中位剂量强度分别为89%和83%。截至2019年8月15日，所有患者至少发生1次≥3级AE。治疗中出现的AE详见表2。最常见的≥3级AE为血液学相关。最常见的非血液学AE为低钾血症、呕吐、便秘和低白蛋白血症。Venetoclax组和安慰剂组分别有44%（4/9）和83%（5/6）的患者报告严重AE。最常见的严重AE为肺部感染。总体而言，与安慰剂组相比，Venetoclax组感染的发生率更高（6/9和3/6）。但两组≥3级和严重感染的比例相似（Venetoclax组：4例和2例；安慰剂组：2例和1例）。一例接受Venetoclax的患者出现3级、非严重TLS AE。该事件不符合霍华德TLS标准，但由于肾损伤被研究者认为是临床TLS。
中国急性髓系白血病患者在治疗中出现的不良事件（AE）汇总（截至2019年8月15日随访数据）[例（%）]
中国急性髓系白血病患者在治疗中出现的不良事件（AE）汇总（截至2019年8月15日随访数据）[例（%）]
| AE | 安慰剂+ LDAC（6例） | Venetoclax + LDAC（9例） | |
|---|---|---|---|
| 血液学AE（≥ 3级） | |||
| 白细胞减少症 | 3（50） | 6（67） | |
| 血小板减少症 | 1（17） | 5（56） | |
| 中性粒细胞减少症 | 0（0） | 5（56） | |
| 贫血 | 1（17） | 3（33） | |
| 白细胞增多症 | 2（33） | 0（0） | |
| 淋巴细胞减少症 | 2（33） | 0（0） | |
| 非血液学AE（任何级别）a | |||
| 任何AE | 6（100） | 9（100） | |
| 低钾血症 | 4（67） | 5（56） | |
| 呕吐 | 3（50） | 4（44） | |
| 便秘 | 4（67） | 2（22） | |
| 低白蛋白血症 | 4（67） | 1（11） | |
| 腹泻 | 0（0） | 4（44） | |
| 肺部感染 | 1（17） | 3（33） | |
| 失眠 | 2（33） | 2（22） | |
| 恶心 | 2（33） | 2（22） | |
| 低钙血症 | 3（50） | 1（11） | |
| AST升高 | 0（0） | 3（33） | |
| 心力衰竭 | 1（17） | 2（22） | |
| 凝血障碍 | 1（17） | 2（22） | |
| 房颤 | 0（0） | 2（22） | |
| 高钾血症 | 0（0） | 2（22） | |
| 外周水肿 | 0（0） | 2（22） | |
| 低钠血症 | 0（0） | 2（22） | |
| 发热 | 0（0） | 2（22） | |
| 室上性期外收缩 | 0（0） | 2（22） | |
| 体重减轻 | 0（0） | 2（22） | |
| 流行性感冒 | 2（33） | 0（0） | |
| 低镁血症 | 2（33） | 0（0） | |
| 皮下出血 | 2（33） | 0（0） | |
| AML相关严重AE | |||
| 肺部感染 | 1（17） | 2（22） | |
| 血小板减少症 | 1（17） | 1（11） | |
| 发热性中性粒细胞减少症 | 1（17） | 0（0） | |
| 脓毒症休克 | 1（17） | 0（0） | |
| 贫血 | 0 | 1（11） | |
| 脑出血 | 0 | 1（11） | |
注：AST：天冬氨酸转氨酶；LDAC：低剂量阿糖胞苷。a所示不良事件在任一治疗组中有≥20%的患者报告
Venetoclax组和安慰剂组分别有3例和4例患者因AE中断治疗或减低剂量。Venetoclax组3例患者（肺炎、脑出血、TLS引起的急性肾损伤各1例）及安慰剂组2例患者（心搏骤停、肺部感染和脓毒症休克）发生导致治疗中止的AE。Venetoclax组1例患者（脑出血）及安慰剂组2例患者（死亡和心搏骤停）发生导致死亡的AE。安慰剂组因心搏骤停导致的死亡被研究者评估为可能与治疗有关。Venetoclax组和安慰剂组的30 d死亡率分别为11%和17%。
在主要分析中，每组有3例患者死亡，与安慰剂组相比，Venetoclax组的联合给药使患者的死亡风险降低38%（HR=0.62，95%CI 0.12~3.07）。在计划外随访截止时，安慰剂组有5例患者死亡（3例因疾病进展，2例因AE），Venetoclax组有6例患者死亡（4例因疾病进展，1例因AE，1例原因未知）。两组均未达到中位OS时间；安慰剂组估计的6个月OS率为50%（95%CI 11.1%~80.4%），Venetoclax组为未达到。截至2019年8月15日，Venetoclax组中位OS时间为9.0（95%CI 0.1~10.6）个月，安慰剂组为4.1（95%CI 0.7~未达到）个月，Venetoclax组的死亡风险降低47%（HR=0.53，95%CI 0.15~1.85）。
在主要分析中，Venetoclax组有3例患者达到CR/CRi（CR为2例），安慰剂组无患者达CR/CRi。在Venetoclax组2例患者在第2个周期开始之前达CR/CRi。两组达CR/CRh患者分别为3例和0例。Venetoclax组的缓解率更高，中位EFS时间更长[5.0（95%CI 0.1~5.0）个月对1.6（95%CI 0.7~未达到）个月]，Venetoclax组的EFS事件风险降低29%（HR=0.71，95%CI 0.14~3.73）。输血非依赖率在Venetoclax组更高，其中有1例患者达到不依赖输血，安慰剂组为0例。在计划外随访截止时，CR、CR/CRi、开始第2周期之前的CR/CRi、CR/CRh率和输血非依赖率同前。Venetoclax组中位EFS时间为5.8（95%CI 0.1~未达到）个月，安慰剂组为4.1（95%CI 0.7~7.5）个月，Venetoclax组的EFS事件风险降低48%（HR=0.52，95%CI 0.14~1.98）。
Venetoclax组中国患者在稳态下（第1周期第10天）Cmax（几何均值，%变异系数）为（4.17±3.36）（3.31, 81%）μg/ml，AUC0~24（几何均值，%变异系数）为（76.4±71.5）（57.5, 93%）μg·h/ml，中位Tmax（范围）为7（0, 8.0）h。
VIALE-C研究在211例因年龄或合并症无法接受强化化疗的未治AML患者中比较了Venetoclax+LDAC与安慰剂+LDAC的疗效和安全性，VIALE-C研究结果证实了Ⅰb/Ⅱ期试验结果[19]，基于这些结果Venetoclax+LDAC作为不适合接受强化化疗的患者的治疗方案被纳入国际指南[7,9]。VIALE-C研究入组的15例中国患者的结果虽与全分析集一致[20]，但也观察到一些细微差异。
首先，在基线特征方面，中国患者略年轻，纳入了更多女性患者，新发AML比例较高，且既往未接受HMA治疗。其次，中国亚组和整体人群的安慰剂组中位OS期均为4.1个月，接受Venetoclax的中国患者的中位OS期（9.0个月）略长于VIALE-C整体人群（8.4个月）[20]。在主要分析中，与安慰剂组相比，Venetoclax将死亡风险降低38%。额外随访6个月后，Venetoclax将死亡风险降低47%，超过整体人群中观察到的风险降幅（30%）。考虑到Venetoclax组在主要分析（0/9与2/6）和计划外6个月随访分析（2/9和3/6）时接受研究后治疗的比例均小于安慰剂组，可以推断接受Venetoclax的中国患者的OS期延长并不是研究后治疗促成的。
接受Venetoclax+LDAC的中国患者的中位OS时间（9.0个月）优于Xu等[3]进行的回顾性分析所报告的新诊断60岁以上中国AML患者（6.2个月）。该回顾性研究中的152例患者大多数接受了标准或低强度含阿糖孢苷的诱导方案，相比中国VIALE-C入组人群，患者更年轻（中位年龄分别为68岁与74岁），细胞遗传学高危的患者更少（10%和33%）。Chen等[6]回顾性分析248例中国老年AML患者的预后，中位OS时间为9.2个月，大多数患者接受了基于阿糖胞苷的标准诱导治疗，少数患者接受了低强度方案，这与本研究的OS结果一致。
在整个研究人群[20]以及中国队列中，VIALE-C的次要疗效终点在Venetoclax组中更优。与安慰剂组相比，Venetoclax组CR/CRi率、开始第2周期前的CR/CRi率、CR/CRh率更高，输血非依赖率增加，EFS时间更长。尽管在研究设计、患者特征方面存在差异且中国患者样本量较小，我们将本研究与其他回顾性研究进行了一些比较。
Chen等[6]的回顾性研究中第1周期后的CR率（42.7%）高于本研究第2周期前的CR/CRi率（22%）。Jin等[13]对52例中国AML患者进行回顾性研究，在第1个疗程的CAG方案诱导治疗后，CR率为51.9%，但与本研究相比，这项研究纳入的细胞遗传学高危患者较少（分别为7.7%和33%）。对50例接受低剂量CAG方案的中国患者进行的研究显示，初治老年AML患者的CR率为65.8%[14]，高于本研究中观察到的结果，但其患者年龄与VIALE-C研究相比更年轻（中位年龄为65岁），体能状态为0~1分的患者更多（78%），高危患者更少（20%）。
与LDAC联用时，Venetoclax在中国AML患者中的耐受性良好。虽然所有15例中国患者均出现≥3级AE，但Venetoclax组中性粒细胞减少、血小板减少、贫血和腹泻的发生率升高，与Venetoclax的已知安全性特征一致[17,18]。Venetoclax组和安慰剂组中因AE而停药的发生率相似（33%和33%），没有患者因血液学或胃肠道AE导致Venetoclax停药。≥3级AE发生率相似，但Venetoclax组患者严重AE的发生率明显低于安慰剂组患者（44%和83%）。Venetoclax组有1例TLS通过标准治疗（使用降尿酸药物和水化）后缓解。中国患者Venetoclax的稳态暴露量基本与非中国AML患者相当[19]。中国队列和全分析集之间的AE特征相似[20]，但发热性中性粒细胞减少在中国队列Venetoclax组（0%与32%）或安慰剂组（17%与29%）均较全分析集更少见。Venetoclax联合LDAC的安全性特征在感染方面优于中等强度的CAG诱导方案：Venetoclax组中≥3级感染的发生率为44%，低于之前的CAG研究所显示的73%[13,14]。因此，尽管这些研究报告的CR率高于Venetoclax+LDAC，但报告的不良反应也随之增加。
Venetoclax+LDAC在不适合接受强化诱导化疗的中国AML患者中表现出有利的获益-风险特征。与单独LDAC相比，联合用药使OS、缓解率、EFS和输血非依赖率均出现有临床意义的改善，在治疗选择较少的患者人群中有可管理的安全性特征。中国患者与全球VIALE-C人群相比，疗效和安全性特征一致，支持了在不适合接受强化化疗的中国新诊断AML患者中使用Venetoclax 600 mg联合LDAC。
感谢患者及其家人、研究协调员等对本研究的支持。感谢殷婷玉对本手稿提出意见。Bio Connections, LLC的Devon Roll博士在艾伯维公司的赞助下提供医学撰写支持
