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CART序贯二次异基因造血干细胞移植治疗移植后复发急性B淋巴细胞白血病41例临床分析
中华血液学杂志, 2021,42(4) : 318-323. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.009
摘要
目的

观察嵌合抗原受体T细胞（CART）序贯二次异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗移植后复发急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的疗效。

方法

回顾性分析2015年10月至2020年6月在河北燕达陆道培医院接受二次allo-HSCT的41例B-ALL患者的临床资料，入选患者均为移植后骨髓形态学或髓外复发且二次移植前接受CART治疗。

结果

全部41例患者中男21例、女20例，二次移植时中位年龄为16（3~46）岁。移植后骨髓复发31例（75.6%）、髓外复发5例（12.2%）、骨髓和髓外复发5例（12.2%）。复发后接受CD19-CART治疗35例（85.4%）、CD22-CART治疗2例（4.9%）、CD19-CART联合CD22-CART治疗4例（9.8%）。二次移植后预期3年总生存（OS）率为48.9%（95%CI 23.0%~70.6%）、无白血病生存（LFS）率为41.8%（95%CI 17.3%~64.9%），累积复发率（RI）为8.8%（95%CI 2.9%~26.4%），非复发相关死亡率（NRM）为51.1%（95%CI 31.2%~83.6%）。首次移植后复发时间≤6个月组（10例）二次移植后1年OS率低于复发时间>6个月组（31例）[45.0%（95%CI 12.7%~73.5%）对75.0%（95%CI 51.4%~88.8%），P=0.017]。

结论

CART序贯二次allo-HSCT可使部分造血干细胞移植后复发B-ALL患者获得长生存，但NRM较高，移植方案有待进一步改进。

引用本文: 曹星玉, 邱丽媛, 张建平, 等.  CART序贯二次异基因造血干细胞移植治疗移植后复发急性B淋巴细胞白血病41例临床分析 [J] . 中华血液学杂志, 2021, 42(4) : 318-323. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2021.04.009.
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急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）造血干细胞移植后复发的治疗包括姑息治疗、减免疫抑制剂、干扰素、化疗、供者淋巴细胞输注（DLI）或供者造血干细胞输注（DSI）、Blinatumomab单抗、二次造血干细胞移植等[1,2,3,4,5]，尽管如此首次移植后复发患者的长期生存率仍低至30.5%[6]，嵌合抗原受体T细胞（CART）治疗复发难治B-ALL的缓解率可达93%[6]。本中心采用CART续贯二次异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗41例首次移植后复发的B-ALL患者，报告如下。

病例与方法
1．病例：

本回顾性研究纳入2015年10月至2020年6月期间在河北燕达陆道培医院接受二次allo-HSCT的41例B-ALL患者，符合以下条件：①首次造血干细胞移植后形态学和（或）髓外复发；②二次移植前接受CD19-CART或CD22-CART治疗。首次移植后仅微小残留病（MRD）水平复发的患者不纳入本研究。MRD监测通过定量PCR检测白血病相关融合基因和采用多参数流式细胞术检测白血病相关免疫表型（LAIP）。相关融合基因水平>0.0000%定义为阳性；LAIP>0.01%定义为阳性。

2．首次造血干细胞移植资料和CART治疗方案：

首次造血干细胞移植中40例为allo-HSCT，另1例为自体造血干细胞移植（auto-HSCT）。患者复发后接受化疗、放疗、手术、酪氨酸激酶抑制剂（TKI）、DLI/DSI等治疗。所有患者均给予靶向CD19或CD22的CART治疗。流式细胞术检测白血病细胞为CD19dim或CD19不表达以及既往CD19 CART治疗无效的患者选择CD22-CART，其余患者选择CD19-CART。CART细胞来源：当患者外周血原始+幼稚淋巴细胞<30%或首次移植供者细胞无法获得或患者有活动性GVHD时，首选自体外周血单个核细胞；其他情况选择异基因供者单采外周血单个核细胞。CART治疗前预处理采用以氟达拉滨（Flu）和环磷酰胺（Cy）为主的FC方案。

3．二次allo-HSCT预处理方案：

HLA配型采用高分辨配型A、B、C、DR、DQ10个基因位点。预处理方案采用以全身放疗（TBI）、白消安（Bu）或美法仑（Mel）为基础的方案。标准TBI/Cy方案：阿糖胞苷（Ara-C）3 g·m-2·d-1静脉滴注，-10、-9 d；TBI总剂量分别为750、1000或1200 cGy（分次照射）；Cy 1.8 g·m-2·d-1静脉滴注，-5、-4 d；司莫司汀250 mg/m2口服，-3 d。标准Bu/Cy方案：Ara-C 3 g·m-2·d-1静脉滴注，-11、-10 d；Bu 0.8 mg/kg，每6 h 1次静脉滴注，-9~-6 d；Cy 1.8 g·m-2·d-1静脉滴注，-5、-4 d；司莫司汀250 mg/m2口服，-3 d。Flu/Mel方案：Flu 30 mg·m-2·d-1×5 d静脉滴注；Mel 140 mg/m2×1 d静脉滴注。患者接受G-CSF动员的骨髓+外周血干细胞或G-CSF动员的外周血干细胞。

4．GVHD的预防：

预处理方案均给予抗胸腺细胞球蛋白（ATG）：兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（即复宁）总量5 mg/kg或7.5 mg/kg，抗人T细胞兔免疫球蛋白（ATG-Fresenius S）总量20 mg/kg，抗人T细胞猪免疫球蛋白总量80 mg/kg。采用环孢素A（CsA）/他克莫司（FK506）、霉酚酸酯（MMF）及短程甲氨蝶呤（MTX）方案预防GVHD。从预处理前9 d开始给予CsA（初始剂量1.25 mg/kg，每12 h静脉滴注1次）或他克莫司（初始剂量为0.015 mg/kg，静脉滴注，维持24 h），根据血药浓度调节剂量。MTX给药方案：15 mg/m2，+1 d；10 mg/m2，+3、+6、+11 d分别静脉滴注给药。

5．相关诊断标准和定义：

中性粒细胞绝对计数（ANC）>0.5×109/L连续3 d定义为粒细胞植活，PLT>20×109/L连续7 d且脱离血小板输注为血小板植活。急性GVHD按照Glucksberg分度。慢性GVHD按照传统分为局限型（50%以下的皮肤面积受累或仅有肝脏受累）和广泛型慢性GVHD（累及任何其他器官，50%以上皮肤受累或肝硬化）。移植相关血栓性微血管病（TA-TMA）诊断标准采用文献[7]标准。无白血病生存（LFS）、总生存（OS）、累积复发率（RI）、非复发死亡率（NRM）均从二次移植造血干细胞输注日开始计算。复发定义为完全缓解（CR）后再次出现骨髓白血病细胞>5%或发生髓外白血病。NRM定义为因非复发或非疾病进展原因造成的死亡发生率。

6．随访：

随访截止日期为2020年9月1日。随访资料来自门诊、住院病历及电话随访。

7．统计学处理：

采用NCSS12进行统计学分析。OS和LFS采用Kaplan-Meier分析方法，并进行Log-rank检验。RI和NRM进行累积发生率的竞争风险分析，采用Gray's检验。以双侧P<0.05为差异有统计学意义。

结果
1．一般资料及首次移植情况：

全部41例患者中男21例，女20例。起病时中位WBC为25.5（2.7~404.0）×109/L。融合基因阳性18例（43.9%），包括BCR-ABL1 8例（19.5%），E2A-HLF 2例（4.9%），E2A-PBX1 5例（12.2%），ETV6-RUNX1 2例（4.9%），NUP214-ABL1 1例（2.4%）；融合基因阴性23例（56.1%）。首次移植时中位年龄为14（3~45）岁。7例（17.1%）患者在首次移植前接受了CART治疗（5例为CD19-CART，2例不详）。同胞相合供者移植8例（19.5%），非血缘供者移植3例（7.3%），亲缘单倍型供者移植28例（68.3%），自体造血干细胞移植1例（2.4%），非血缘脐血干细胞移植1例（2.4%）。首次移植前疾病状态：第1、2、3次CR（CR1、CR2、CR3）分别为26例（63.4%）、12例（29.3%）、1例（2.4%），未缓解（NR）2例（4.9%）。首次移植距诊断中位时间为244（137~2282）d。首次移植采用的预处理方案分别为Bu/Cy 32例（78.1%）、TBI/Cy 8例（19.5%）、BEAM方案1例（2.4%）。患者形态学复发中位时间为首次移植后264（81~2498）d。骨髓复发31例（75.6%）、髓外复发5例（12.2%）、骨髓复发+髓外复发5例（12.2%）。累及骨髓复发患者骨髓中位原始+幼稚淋巴细胞比例为66%（8%~96%）。在接受CART治疗前33例（80.5%）接受了化疗，4例（9.8%）接受TKI等靶向药物治疗，3例（7.3%）接受局部放疗，1例（2.4%）接受手术治疗，5例（12.2%）接受DLI/DSI治疗，4例（9.8%）接受干扰素等细胞因子治疗。

2．CART治疗情况：

41例患者均接受了CART治疗，CART治疗前的骨髓肿瘤负荷中位数为12.5%（0.01%~95.5%），其中6例骨髓原始+幼稚淋巴细胞<5%，但有髓外病灶。35例（85.4%）患者接受CR19-CART、2例（4.9%）患者接受CD22-CART、4例（9.8%）患者接受CD19-CART+CD22-CART治疗。CART细胞来源于自体细胞17例（41.5%），来源于异基因细胞（首次移植供者细胞）11例（26.8%），来源不详13例（31.7%）。患者接受了中位1（1~5）次的CART治疗。接受CART治疗后36例（87.8%）获得了CR且MRD阴性，3例（7.3%）获得CR但MRD阳性，2例（4.9%）NR。在CART治疗后1例MRD阳性患者给予达雷妥尤单抗联合VDLP方案化疗后获得MRD阴性；另2例MRD阳性患者则直接进行二次移植。2例NR患者中1例为多发髓外和中枢神经系统白血病，经CART治疗后髓外病变消失，而脑脊液仍见白血病细胞，给予鞘注化疗后转阴；另1例给予达雷妥尤单抗后获得MRD阴性。

3．二次移植情况：

全部41例患者二次移植均为allo-HSCT。二次移植前中位病程为775（357~3488）d，二次移植距首次移植中位时间为484（201~2786）d，二次移植距末次CART治疗中位时间为66（35~251）d。全部41例患者二次移植的预处理方案均不同于首次移植（表1）。二次移植输注单个核细胞（MNC）数为（4.5±10.8）×108/kg，CD34+细胞数为（2.0±5.4）×106/kg，CD3+细胞数为（1.3±2.2）×108/kg。其他相关临床资料详见表1。

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表1

41例移植后复发急性B淋巴细胞白血病患者的二次移植资料

表1

41例移植后复发急性B淋巴细胞白血病患者的二次移植资料

指标结果
性别[例（%）] 
 男21（51.2）
 女20（48.8）
二次移植时年龄[岁，M（范围）]16（3～46）
更换供者[例（%）] 
 是41（100）
 否0（0）
供者类型[例（%）] 
 同胞相合1（2.4）
 非血缘5（12.2）
 亲缘单倍型35（85.4）
移植前疾病状态[例（%）] 
 CR41（100）
 NR0（0）
移植前MRD[例（%）] 
 阴性39（95.1）
 阳性2（4.9）
供受者ABO血型[例（%）] 
 相合19（46.3）
 主要不合8（19.5）
 次要不合10（24.4）
 主次均不合4（9.76）
移植预处理方案[例（%）] 
 以Bu为基础8（19.5）
 以TBI为基础32（78.1）
 以Mel为基础1（2.4）
预处理方案转换（首次移植→二次移植）[例（%）] 
 Bu→TBI31（75.6）
 Mel→TBI1（2.4）
 TBI→Bu8（19.5）
 Bu→Mel1（2.4）
造血干细胞来源[例（%）] 
 骨髓+外周血36（87.8）
 外周血5（12.2）
抗胸腺细胞球蛋白种类[例（%）] 
 抗人T细胞猪免疫球蛋白4（9.8）
 兔抗人胸腺细胞免疫球蛋白（即复宁）22（53.7）
 抗人T细胞兔免疫球蛋白（ATG-Fresenius S）15（36.5）
二次移植后预防性DLI/DSI[例（%）] 
 是4（9.8）
 否37（90.2）

注：CR：完全缓解；NR：未缓解；MRD：微小残留病；Bu：白消安；TBI：全身照射；Mel：美法仑；DLI：供者淋巴细胞输注；DSI：供者外周血干细胞输注

4．二次移植的结果：

41例患者粒细胞均植活，中位植活时间为14（8~26）d，移植后30 d粒细胞植入率为100%。3例患者早期死亡，血小板植活时间不能评估，其余38例患者血小板中位植活时间为14.5（6~108）d，移植后90 d血小板植入率为97.4%。移植后100 d内Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD的发生率为48.8%（95%CI 35.7%~66.8%），Ⅲ~Ⅳ度急性GVHD发生率为4.9%（95%CI 1.3%~18.9%）。移植后1年慢性GVHD发生率为42.3%（95%CI 27.5%~65.1%），广泛型慢性GVHD发生率为30.1%（95%CI 17.1%~52.8%）。

二次移植后预期1年OS率为67.1%（95%CI 46.4%~81.2%），LFS率为61.0%（95%CI 40.4%~76.3%），RI为8.8%（95%CI 2.9%~26.4%），NRM为32.9%（95%CI 19.4%~56.0%）；预期3年OS率为48.9%（95%CI 23.0%~70.6%），LFS率为41.8%（95%CI 17.3%~64.9%），RI为8.8%（95%CI2.9%~26.4%），NRM为51.1%（95%CI 31.2%~83.6%）。生存曲线见图1。移植后3例患者复发（1例再次行CART治疗，获得持续CR；1例DLI治疗后获得MRD阴性，但死于急性GVHD；1例给予达沙替尼治疗，目前带病生存）。

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图1
41例移植后复发急性B淋巴细胞白血病患者CART序贯二次异基因造血干细胞移植后生存曲线
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图1
41例移植后复发急性B淋巴细胞白血病患者CART序贯二次异基因造血干细胞移植后生存曲线

单因素分析显示，影响预后的是首次移植后复发采用的CART细胞来源和首次移植后复发时间（表2）。其中自体细胞来源组（17例）和异基因细胞来源组（11例）的1年OS率分别为87.5%（95%CI 58.6%~96.7%）、36.4%（95%CI 7.2%~67.7%）（P=0.006），1年LFS率分别为81.3%（95%CI 52.5%~93.5%）、36.4%（95%CI 7.2%~67.7%）（P=0.017），1年NRM分别为24.2%（95%CI 10.5%~55.9%）、53.9%（95%CI 29.3%~99.0%）（P=0.022）。与首次移植后复发时间>6个月组（31例）比较，复发时间≤6个月组（10例）二次移植后预期1年OS率、LFS率均较低[OS：45.0%（95%CI 12.7%~73.5%）对75.0%（95%CI 51.4%~88.8%），P=0.017；LFS：22.5%（95%CI 1.35%~59.6%）对71.7%（95%CI 47.4%~86.2%），P=0.004]，NRM较高[55.0%（95%CI 29.6%~100%）对24.5%（95%CI 11.6%~51.7%），P=0.022]。

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表2

移植后复发B-ALL患者二次allo-HSCT预后影响因素的单因素分析（P值）

表2

移植后复发B-ALL患者二次allo-HSCT预后影响因素的单因素分析（P值）

因素OSLFSRINRM
二次移植时年龄（≤14岁，>14岁）0.6790.6160.4900.680
性别（男，女）0.7120.7430.0810.712
首次移植复发后治疗（化疗+CART，CART）0.6790.4650.3910.677
首次移植后CART种类（CD19，CD22，CD19+CD22）0.6750.7120.4230.689
首次移植后CART细胞来源（自体，异基因）0.0060.0170.9930.022
首次移植后复发时间（≤6个月，>6个月）0.0170.0040.0600.022
二次移植预处理方案（TBI，Bu）0.1200.2430.6260.445
二次移植后DLI/DSI（有，无）0.3490.4190.2030.349
二次移植和首次移植间隔时间（≤12个月，>12个月）0.6770.9970.2300.681

注：B-ALL：急性B淋巴细胞白血病；CART：嵌合抗原受体T细胞；TBI：全身照射；Bu：白消安；DLI：供者淋巴细胞输注；DSI：供者外周血干细胞输注；OS：总生存；LFS：无白血病生存：RI：累积复发率；NRM：非复发死亡率

5．并发症：

二次移植后100 d内巨细胞病毒（CMV）血症发生率为70.9%（95%CI 58.3%~86.4%），Epstein-Barr病毒（EBV）血症发生率为22.2%（95%CI 12.5%~39.5%）。3例患者二次移植后发生淋巴增殖性疾病（PTLD），移植后1年PTLD累积发生率为7.3%（95%CI 2.5%~21.8%）。移植后1年TA-TMA累积发生率为18.2%（95%CI 9.2%~35.8%），移植后3年TA-TMA累积发生率为27.4%（95%CI 13.2~56.8%）。

6．死亡相关情况：

至随访截止共13例患者死亡，中位死亡时间为二次移植后129（33~456）d。死亡原因：GVHD 5例（38.5%），TA-TMA 4例（30.8%），感染4例（30.8%）。

讨论

B-ALL移植后复发的治疗包括姑息治疗、减免疫抑制剂、干扰素、化疗、DLI/DSI、blinatumomab单抗和二次移植等。干扰素仅用于移植后MRD阳性患者[1]。Collins等[8]报道，44例移植后血液学复发的ALL患者接受DLI或化疗序贯DLI，3年OS率仅为13%。一项Ⅱ期临床试验结果显示，采用blinatumomab单抗治疗64例allo-HSCT后复发的Ph阴性B-ALL患者，45%的患者在接受2个周期治疗后获得CR，1年OS率为36%，3年OS率为18%[4]。Hua等[9]对移植后复发的B-ALL患者分别采用CART和DLI治疗，MRD阴性CR率分别为61.5%和13.3%（P=0.02），中位缓解时间分别为8（3~25）个月和4.4（1~25）个月（P=0.026），OS时间分别为9.5（3~25）个月和5.5（1~25）个月（P=0.030）。因此CART治疗虽然使移植后复发B-ALL患者获得高缓解率，但大部分患者难以维持长期疗效。来自于EBMT的长期随访资料显示，120例首次移植后复发ALL患者行二次移植治疗，预期10年OS率为（5±3）%、LFS率为（4±2）%、RI为（60±5）%、NRM为（36±5）%[10]，因此既往模式B-ALL二次移植的长生存率不理想，且复发率较高。

本研究41例B-ALL患者二次allo-HSCT后预期3年OS率、LFS率、RI、NRM分别为48.9%（95%CI 23.0%~70.6%）、41.8%（95%CI 17.3%~64.9%）、8.8%（95%CI 2.9%~26.4%）、51.1%（95%CI 31.2%~83.6%），显示部分患者通过CART序贯二次移植获得了长期生存，但RI低而NRM高，提示可能需要降低二次移植的预处理强度而改善生存。

本研究在NRM中排在前三位的死亡原因分别为GVHD、TA-TMA和感染。来自CIBMTR的资料显示，23 665例首次allo-HSCT的患者，TA-TMA中位发生时间为移植后3（1.5~6.5）个月，移植后1、3年的TA-TMA的累积发生率分别为2%、3%，TA-TMA与高死亡率相关（HR=3.1，95%CI 2.8~16.3），多因素分析显示，采用ATG/Alemtuzumab单抗（HR=0.69，95%CI 0.56~0.85）、减低强度/非清髓预处理方案（HR=0.73，95%CI 0.59~0.90）可降低TA-TMA的发生[11]，既往接受过移植是TA-TMA的高危因素[12]。Shaw等[13]采用减低强度预处理的二次移植治疗71例移植后复发儿童患者（包括ALL患者14例），移植后2年的OS率为28%，移植相关死亡率（TRM）为27%。采用CART治疗可以获得更深度的缓解，为减低预处理强度创造了条件，从而减少血管损伤，有助于降低TA-TMA的发生率。

关于二次移植是否需要更换供者的问题，尽管在一些研究中未显示更换供者获益[14,15]，但这些研究没有对二次移植供者的HLA匹配情况进行具体分析。在Imus等[16]的研究中，将恶性血液肿瘤患者根据二次移植供者HLA配型情况分为没有新的单倍型和有新的单倍型两组，两组中位生存时间分别为552 d和未达到（P=0.02）（没有新的单倍型指二次移植采用同胞或非血缘全合移植、1~2个等位基因不匹配的脐带血移植、二次和一次移植均采用亲缘单倍型供者且两个供者间具有相同的单倍型；有新的单倍型指一次移植为同胞或非血缘全合移植而二次移植采用亲缘单倍型移植、二次和一次移植均采用亲缘单倍型供者但两个供者间没有相同的单倍型）。理论上二次移植更换供者有可能克服首次移植时的HLA染色体区域的染色体杂合性缺失（HLA-loss），有可能NK细胞iKIR受体不匹配，一次移植采用全合供者而二次移植采用亲缘单倍型供者可以增加HLA不相合的程度，从而最终增加移植物抗白血病效应（GVL），因此本组病例二次移植均更换了供者。

Eapen等[15]的研究显示首次同胞相合供者移植后复发，在二次移植时患者≤20岁、首次移植后超过6个月复发、在CR状态下行二次移植是二次移植预后的良好因素。本研究因受病例数的限制，未行多因素分析。单因素分析显示，其中首次移植后复发时间≤6个月、>6个月两组患者的1年OS率分别为45.0%（95%CI 12.7%~73.5%）、75.0%（95%CI 51.4%~88.8%）（P=0.017），1年LFS率分别为22.5%（95%CI 1.35%~59.6%）、71.7%（95%CI 47.4%~86.2%），1年NRM分别为55.0%（95%CI 29.6%~100%）、24.5%（95%CI 11.6%~51.7%）。另外采用自体细胞来源CART组比采用异基因细胞来源CART组具有更好的OS和LFS、更低的NRM，而两组间RI差异无统计学意义，可能与高肿瘤负荷患者往往采用异基因CART和异基因CART引起的细胞因子风暴或GVHD风险可能大于自体CART，从而加重组织损伤等原因有关，但需要进一步增加样本量和做多因素分析等来证实。而二次移植时年龄、性别、首次移植后复发仅接受CART治疗或者化疗联合CART治疗、二次移植采用TBI或Bu预处理方案、二次移植后是否给予DLI/DSI、二次移植和首次移植时间是否超过1年均与预后无关。

本组病例结果显示，CART序贯二次allo-HSCT可使部分造血干细胞移植后复发B-ALL患者获得长生存，但NRM较高，移植方案有待进一步改进。

参考文献
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MoXD, ZhangXH, XuLP, et al. Interferon-α salvage treatment is effective for patients with acute leukemia/myelodysplastic syndrome with unsatisfactory response to minimal residual disease-directed donor lymphocyte infusion after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation[J]. Front Med, 2019, 13(2): 238-249. DOI: 10.1007/s11684-017-0599-3.
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