异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是治疗多种血液系统疾病的有效方法。急性移植物抗宿主病（aGVHD）是allo-HSCT后危及生命的主要并发症之一，预防严重aGVHD对allo-HSCT的成功至关重要^[1]。目前临床常以他克莫司联合甲氨蝶呤（MTX）作为allo-HSCT后预防移植物抗宿主病（GVHD）的标准方法之一^[1]。但他克莫司的治疗窗很窄，考虑到药物疗效和毒性之间的平衡，临床实践中通常会进行血药浓度监测，但血药浓度监测存在滞后性，不适宜作为早期预测药物疗效的手段。

近年研究发现，药物代谢酶基因中的单核苷酸多态性（SNP）影响他克莫司的药代动力学。细胞色素P4503A4（CYP3A4）和CYP3A5参与他克莫司代谢的个体间差异。但在allo-HSCT患者中，CYP3A5基因多态性与他克莫司血药浓度间的关系的报道较少。因此，CYP3A5基因多态性对静脉输注他克莫司药代动力学的影响尚不清楚。本研究拟对CYP3A5的基因多态性和allo-HSCT后早期他克莫司静脉剂量、血药浓度、GVHD发生等方面进行综合分析，探讨能否通过检测CYP3A5基因多态性预测患者对药物的反应，避免药物不良反应。

allo-HSCT中用来预防GVHD的药物他克莫司，在推荐的初始静脉应用剂量为0.03 mg·kg^-1·d^-1的情况下，具有广泛的患者间药代动力学变异性^[2,3]。血药浓度低于5 ng/ml预示着GVHD高风险，而血药浓度高于15 ng/ml增加他克莫司相关毒性如肾毒性和神经毒性等的发生^[3,4,5,6]。特别是在allo-HSCT后的早期阶段，以期将他克莫司血药浓度稳定地维持在推荐的治疗窗口浓度5~15 ng/ml^[7]。近年研究发现，药物代谢酶基因中的SNP影响他克莫司的药代动力学，在表达CYP3A5酶的个体中，CYP3A5可能在他克莫司的代谢中主导CYP3A4^{[8,9,10,11,12]}。与功能变异相关的最重要的SNP是CYP3A5*3（6986A>G，rs776746），它会导致异常的mRNA剪接，从而产生非功能性的CYP3A5蛋白^[13,14]。CYP3A5多态性频率的种族差异已被证实。据报道，CYP3A5*3/*3的频率在亚洲人中为65%~73%，在白种人中为87%~95%，在非裔美国人中为27%~50%^[15]。既往大多数报道显示，在器官移植患者中CYP3A5*3基因型对他克莫司的药代动力学有显著影响^[16]。此外，HSCT中常用的预防真菌药物，例如唑类抗真菌药物能够抑制CYP3A4酶^[17,18,19]，产生药物之间的相互作用，且CYP3A5基因型的差异也可能会影响这些药物之间的相互作用。

CYP3A5*3（rs776746；6986A>G）是一种基因内SNP，它在内含子3中产生一个交替剪接的异构体，产生过早终止密码子，并产生无功能的CYP3A5酶，降低包括他克莫司在内的底物药物的代谢，导致药物血药浓度升高^{[20,21,22,23]}。此前有报道显示这种SNP能独立影响他克莫司的药代动力学/药效学^[23,24,25]。在肾、心脏和肺移植患者中，超过50项研究显示，与CYP3A5*3/*3基因型相比，携带CYP3A5*1/*1或CYP3A5*1/*3基因型的患者移植后他克莫司的血药浓度显著降低^[23]。临床药理学实施联合会（CPIC）《实体器官移植患者指南》指出，携带至少一个CYP3A5*1等位基因的患者将获得较低的他克莫司稳态谷浓度，并延迟达到目标血药浓度^[20]。在allo-HSCT患者中，他克莫司血药浓度与CYP3A5多态性相关研究的报道是有限的。Zhu等^[26]在北卡罗来纳大学（UNC）骨髓移植（BMT）项目数据库共鉴定出295例成人allo-HSCT患者，纳入252例患者（包括白种人、黑种人）进行研究，结果显示，CYP3A5基因SNP与口服他克莫司平均稳态谷浓度之间存在显著相关性，与CYP3A5*3/*3患者相比，CYP3A5*1/*1患者需要更长时间达到他克莫司的目标血药浓度。Iwamoto等^[27]进行了一项单中心前瞻性研究，选取2009年1月至2014年3月在密伊大学医院行HSCT并接受24 h持续静脉输注他克莫司的21例成人患者，观察HSCT后他克莫司C/D比值的变化与携带CYP3A5基因型的关系。结果显示，携带CYP3A5*1等位基因和CYP3A5*3/*3基因型的患者在HSCT后第14天（563 ng·ml^-1·mg^-1对742 ng·ml^-1·mg^-1，P<0.01）和第21天（672 ng·ml^-1·mg^-1对777 ng·ml^-1·mg^-1，P<0.05）的平均他克莫司C/D比值差异有统计学意义。我们的研究结果证实，中国（亚洲）人种HSCT后静脉他克莫司血药浓度与CYP3A5多态性的关系与之类似，16例携带CYP3A5*3/*3基因的患者初始他克莫司血药浓度、初始C/D比值、HSCT后第一和第二周中位C/D比值均明显高于19例至少携带一个CYP3A5*1等位基因的患者（P值分别为0.028、0.001、0.037、0.045）。但由于进行血药浓度监测并及时调整他克莫司剂量，CYP3A5基因多态性对HSCT后第三、四周C/D比值中位数无显著影响（P值分别为0.116、0.362）。

他克莫司已成为免疫抑制方案的基石，用于预防allo-HSCT后aGVHD的发生。研究表明，在植入前达到目标血药浓度是aGVHD的重要预测因子^[28,29]。Khaled等^[23]研究了以他克莫司/西罗莫司为基础预防GVHD的allo-HSCT患者，8例CYP3A5*1/*1基因携带者在allo-HSCT后100 d内Ⅱ~Ⅳ级aGVHD发生率明显高于CYP3A5*1/*3（40例）和CYP3A5*3/*3（122例）基因携带者（P=0.04）。Yamashita等^[30]报道了24例患者，在HSCT后100 d内，CYP3A5*1/*1或*1/*3基因型的患者（11例）Ⅲ~Ⅳ级aGVHD发生率也显著高于CYP3A5*3/*3（13例）基因型的患者（36%对0%，P=0.017）。我们的研究结果显示，携带CYP3A5*1等位基因的患者，HSCT后Ⅲ~Ⅳ级aGVHD的发病率具有高于携带CYP3A5*3/*3基因的患者趋势（P=0.187）。但两组患者总体aGVHD发生率差异无统计学意义（P=0.734），这可能仍与定期根据血药浓度调整他克莫司用药剂量有关。我们的研究中，通过根据血药浓度调整他克莫司用药剂量，CYP3A5基因多态性对HSCT后第三、四周中位C/D比值已无明显影响，但即便如此，携带CYP3A5*3/*3基因患者仍然出现HSCT后aGVHD发生率降低的倾向，这种倾向可能与第一、二周中位C/D比值差异显著有关。与CYP3A5*3/*3患者相比，携带至少一个CYP3A5*1等位基因的患者他克莫司谷浓度显著降低，并且需要将他克莫司剂量提高至1.5~2倍才能达到相似的血药浓度水平^[20]，因此在完善CYP3A5基因检测后，携带至少一个CYP3A5*1等位基因的患者，初始给药剂量可增加至1.5~2倍，以期早期、快速（HSCT后1~2周）达到稳定的目标他克莫司浓度，有利于减少HSCT后严重aGVHD的发生。

他克莫司诱导的肾毒性表现为急性肾损伤（AKI），是一种常见的治疗引起的毒性^[31]。在Zhu等^[26]的研究中，AKI与CYP3A4/5的任何SNP均无显著相关性。这种观察到的缺乏相关性可能归因于常规他克莫司血药浓度监测和日常肾功能评估，导致临床医师采取更积极的方法来减少AKI。我们的研究中，HSCT后未发生AKI，共发生肾功能损伤（Cr轻度升高）3例，CYP3A5*1/*1或*1/*3组发生1例，CYP3A5*3/*3组发生2例，调整治疗后肾功能均获得改善。

综上所述，CYP3A5基因型导向给药可使患者早期快速地达到目标血药浓度，减少严重aGVHD发生。而本研究的结果，也鼓励我们进一步针对中国（亚洲）人种开展HSCT后他克莫司血药浓度与CYP3A5多态性关系的多中心、前瞻性研究，以期验证不同种族中HSCT后他克莫司血药浓度与CYP3A5多态性的关系，指导HSCT患者临床用药，提高移植疗效。