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难治复发性急性髓系白血病（R/R AML）患者预后不佳，其长期存活率低于25%。传统的挽救性化疗缓解率较低，同时因患者原发耐药、药物累积的毒性作用、脏器功能衰退等原因限制了治疗方案的选择。近年来，靶向药物和去甲基化药物的应用，使部分R/R AML患者获得完全缓解（CR）状态，为后续桥接异基因造血干细胞移植提供可能。维奈克拉（VEN）是一种选择性小分子BCL-2抑制剂，已在临床前研究中显示出可诱导依赖BCL-2生存的恶性细胞凋亡。VEN联合去甲基化药物（HMA）或低剂量阿糖胞苷成为75岁及以上、不适合强化疗的初治AML患者的治疗新选择，能够使患者获得更长的总生存期和更高缓解率[1,2]。本研究对我中心36例应用VEN联合阿扎胞苷（AZA）方案治疗的R/R AML患者进行回顾性分析，探讨其临床疗效和安全性。
回顾性分析2018年10月26日至2021年3月8日苏州大学附属第一医院及苏州弘慈血液病医院收治的36例R/R AML患者的临床资料，诊断根据2016版WHO造血和淋巴组织肿瘤的分型诊断标准[3]。所有患者经骨髓细胞形态学、白血病免疫分型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊。36例R/R AML患者中，难治19例，化疗后复发11例，移植后复发6例。男18例，女18例，中位年龄41（18~74）岁。治疗前骨髓原始细胞比例的中位数为38.0%（4.5%~88.5%）。FLT3-ITD基因突变11例，DNMT3A基因突变8例，IDH1/2基因突变5例，PTPN11基因突变6例（表1）。按照2017年欧洲白血病网络（ELN）AML危险度分层体系，预后良好组4例，预后中等组13例，预后不良组19例。
36例难治复发性急性髓系白血病患者的临床特征
36例难治复发性急性髓系白血病患者的临床特征
| 特征 | 数值 | |
|---|---|---|
| 年龄[岁，M（范围）] | 41(18~74) | |
| 用药前骨髓原始细胞[%，M（范围）] | 38.0(4.5~88.5) | |
| 诊断[例(%)] | ||
| 难治 | 19(52.8) | |
| 复发 | 17(47.2) | |
| 性别[例(%)] | ||
| 男 | 18(50.0) | |
| 女 | 18(50.0) | |
| 预后分层[例(%)] | ||
| 低中危 | 17(47.2) | |
| 高危 | 19(52.8) | |
| 基因突变[例(%)] | ||
| FLT3-ITD | 11(30.6) | |
| DNMT3A | 8(22.2) | |
| K/NRAS | 7(19.4) | |
| PTPN11 | 6(16.7) | |
| NPM1 | 5(13.9) | |
| IDH1/2 | 5(13.9) | |
| TP53 | 5(13.9) | |
| 维奈克拉治疗周期[个，M（范围）] | 1(1~3) | |
| 缓解状态[例(%)] | ||
| CR | 13(36.1) | |
| CRi | 2(5.6) | |
| MLFS | 1(2.8) | |
| PR | 2(5.6) | |
| NR | 18(50.0) | |
| 桥接移植[例(%)] | ||
| CR后桥接移植 | 12 | |
| 挽救性移植 | 8 | |
| 脱离粒缺时间[d，M（范围）] | 24(10~55) | |
| 达PLT>50×109/L时间[d，M（范围）] | 15(4~60) | |
注：CR：完全缓解；CRi：CR伴血液学不完全恢复；MLFS：形态学无白血病状态；PR：部分缓解；NR：未缓解
VEN 100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3~28天，口服,根据骨髓抑制情况和药物相互作用相应调整。AZA 75 mg/m2，第1~7天。其中10例因用药开始时即存在持续粒细胞缺乏（粒缺），VEN最大剂量降低为100~200 mg/d，这部分患者因粒缺同时采用伏立康唑预防真菌感染。后期用药过程中有22例患者因出现粒缺加用伏立康唑预防真菌感染，同时下调VEN剂量到100 mg/d。重度粒缺（<0.2×109/L）合并重度感染时暂停口服VEN。患者最多可以接受3个周期的治疗。骨髓抑制期HGB<60 g/L或出现明显贫血症状时输注悬浮红细胞，PLT<20×109/L或有明显出血倾向时输注血小板。口服用药第14天复查骨髓，形态学中原始细胞<5%，加用G-CSF，直至中性粒细胞绝对计数（ANC）>0.5×109/L，且脱离血小板输注，VEN加量至200 mg/d或400 mg/d，停用伏立康唑。
完全缓解（CR）：骨髓原始细胞<5%，原始细胞内不含有Auer小体，无髓外白血病；外周血ANC>1.0×109/L，且PLT>100×109/L。CR伴血液学不完全恢复（CRi）：外周血ANC<1.0×109/L或PLT<100×109/L，其他满足CR的标准。形态学无白血病状态（MLFS）：白血病症状和体征消失，未见白血病细胞，骨髓原始粒细胞比例<5%，且未伴有髓外白血病。部分缓解（PR）：化疗后骨髓原始细胞比例减少至少50%，且下降到5%~25%，外周血细胞计数正常[4]。ORR定义为患者在治疗后达到CR、CRi、PR、MLFS的比例[5]。未缓解（NR）：诱导治疗后未获得CR或PR。总生存（OS）时间为开始应用VEN至患者死亡或末次随访的时间（失访时间）。无病生存（DFS）时间为从获CR起至患者复发或在CR期间发生死亡的时间。所有不良事件按照NCI常见不良事件术语标准4.0版进行报告和分级[6]。
以电话或短信方式随访，随访截止日期为2021年3月8日。
采用SPSS 26.0软件进行统计学分析。计数资料以百分比（%）表示，采用卡方检验；生存分析采用Kaplan-Meier法，差异性检验采用Log-rank法。检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
中位随访9.0（0.6~24.2）个月，36例R/R AML患者接受VEN+AZA联合化疗的中位周期数为1（1~3）个，其中18例（50%）患者观察到客观反应，包括13例CR，2例CRi，1例MLFS，2例PR。11例患者存在FLT3-ITD基因突变，CR/CRi率为45.5%（4例获CR，1例获CRi）。5例患者存在IDH1/2基因突变，其中4例患者达CR，CR率为80%。PTPN11基因突变6例，1例达CR，CR率为16.7%。此外我们发现预后良好组、预后中等组与预后不良组的CR率差异无统计学意义（分别为75.0%、30.8%、36.1%,P>0.05）（图1）。
CR：完全缓解；PR：部分缓解；NR：未缓解
36例患者6个月OS、DFS率分别为69.6%、48.9%，中位OS时间为11.5个月。20例患者接受异基因造血干细胞移植，均使用清髓预处理方案（改良BUCY）。8例非CR状态下行挽救性移植的患者在移植后第30天评估骨髓状态时有7例获得CR，但这7例患者中4例再次复发（4例复发患者缓解的时间分别为21、26、60、180 d，其余3例至随访截止日缓解的时间分别为6.4、9.9、15个月）。CR后桥接移植与非CR状态下行移植患者的6个月OS率分别为85.7%、62.5%（P=0.160），其6个月的DFS率分别为83.3%、0（P=0.001），CR后桥接移植组未达到中位OS时间，非CR状态桥接移植组中位OS时间为11.5个月。
截至2021年3月8日，36例患者中22例（61.1%）存活，12例（33.3%）死亡，2例（5.6%）失访。死亡原因包括疾病进展6例，复发6例。所有患者均有≥3级血液学不良反应，分别为血小板减少27例（75.0%）、中性粒细胞减少32例（88.9%）、贫血19例（52.8%），但没有出现致死性大出血。最常见的非血液学不良反应为肺部感染（27.8%）、恶心（19.4%）、呕吐（11.1%）。1例患者因重度粒缺合并感染暂停口服VEN。所有患者均未见肿瘤溶解综合征（TLS）。预后良好、预后中等组与预后不良组≥3级血液学不良反应及感染发生率差异均无统计学意义（血液学不良反应：100%对84.6%对84.2%，P>0.05；感染：25.0%对46.2%对15.8%，P>0.05）。
VEN是小分子BCL-2抑制剂，是一种具有广泛抗肿瘤活性的药物。BCL-2家族在细胞死亡信号通路中参与调控线粒体依赖的关键步骤，其是由促凋亡分子、抗凋亡分子、效应蛋白三个亚群间的蛋白与蛋白相互作用，主要负责调控内源性（线粒体）细胞凋亡信号通路[7]。在细胞应激的情况下，促凋亡蛋白BAX和BAK进入线粒体并且诱导细胞色素C释放，随后激活caspase级联反应，促进细胞凋亡[8]。VEN单药治疗R/R AML患者的CR+CRi率仅为19%[9]。VEN联合HMA方案具有较高的CR率，Lou等[10]的研究纳入48例R/R AML患者，联合用药的ORR可达到47.9%，中位OS时间为9.6个月。Aldoss等[11]的研究表明R/R AML患者接受联合用药的CR/CRi率为46%。二者之间可能存在协同作用：AZA既可以降低MCL-1水平，延缓VEN耐药性的出现，又能激活AML细胞中的BAX和线粒体凋亡，二者在体外协同杀伤白血病细胞，并在体内表现出联合抗肿瘤活性[12]。对于R/R AML患者，选择合适的再诱导化疗方案使患者获得CR以桥接异基因造血干细胞移植是一个挑战，本研究的患者接受VEN联合AZA方案的CR/CRi率与国外相似[10,11]。FLT3基因突变发生在25%~35%的AML患者中，通常与高复发风险和低OS率有关，有文献报道FLT3突变的R/R AML患者行VEN+HMA治疗的CR/CRi率为42%[13]。在我们的研究中，这类患者的CR/CRi率为45.5%。此外，具有IDH1/2突变的初治AML患者的CR/CRi率达78.5%[14]，而在我们的研究中，R/R AML患者也极大获益于VEN+HMA方案，其CR率可达80%。在安全性方面，有研究表明所有R/R髓系疾病患者接受VEN联合HMA/LDAC治疗时都出现了≥3级中性粒细胞减少，且≥3级感染发生率为72%[15]，而在我们的研究中，血液系统毒性及感染的发生率明显降低。
对于R/R AML患者，选择何种化疗方案从而提高AML患者生存时间一直是研究的重点。传统的治疗方案为以高剂量阿糖胞苷为主，联合蒽环类药物、氟达拉滨（FLAG）或克拉曲滨（CLAG）等，然而治疗过程中所有患者均会经历重度骨髓抑制，化疗相关并发症多，粒缺状态下感染发生率高。VEN+AZA方案具有良好的安全性和疗效，感染发生率低，本组病例的感染发生率为27.8%，明显低于传统二线强化疗方案[16]，而且具有较高的缓解率和较长的缓解持续时间。然而VEN在应用中存在耐药性，可能与下列因素有关：骨髓和外周血原始细胞比例低，单核细胞和中性粒细胞计数高，FAB分型中的M4、M5，KRAS、PTPN11、SF3B1基因突变[17]。
综上所述，本研究回顾性分析了36例R/R AML患者使用VEN+AZA方案的疗效以及安全性，结果显示联合用药缓解率高，OS时间长，且严重不良反应少，有望成为挽救性治疗的可行选择之一。但鉴于本研究纳入样本量少、随访时间短，所得结论还有待多中心、大规模临床研究确证。
