探究IgM型多发性骨髓瘤（MM）患者的临床特征、疗效及预后。
收集中国医学科学院血液病医院2009年12月18日至2020年10月29日收治的6例IgM型MM患者临床资料，对其临床特点、实验室检查结果、骨髓检查结果、疗效及预后进行总结、分析。
6例患者均符合IgM型MM的诊断标准。男4例，女2例，初次诊断中位年龄为70（59~81）岁。Durie-Salmon（DS）分期：ⅠA期2例，ⅢA期4例；国际分期系统（ISS）分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期2例。初发症状：骨痛4例，高黏滞血症3例，淋巴结肿大或肝脾大2例。实验室检查：中位血清M蛋白39.11（3.61~75.56）g/L，中位血清IgM 69.35（4.35~137.00）g/L，中位HGB 87（70~131）g/L，中位血清肌酐83.6（53.0~129.6）μmol/L，中位血清钙2.12（2.11~2.50）mmol/L。中位骨髓浆细胞比例为0.390（0.255~0.590），4例患者外周血细胞形态学可见浆细胞。染色体核型分析：低二倍体1例。FISH检查：2例P53基因缺失，1例1q21扩增阳性，4例RB-1基因缺失阳性；6例患者IgH重排均阳性，其中3例CCND1/IgH融合基因阳性，明确为t（11;14）重排改变。免疫表型：CD38、CD138、单克隆轻链表达均阳性，4例CD20个别阳性。6例患者均接受蛋白酶体抑制剂为主的方案治疗，达到部分缓解至严格意义的完全缓解，治疗敏感性尚可。
IgM型MM除骨髓瘤典型临床表现外，可伴高黏滞血症、淋巴结肿大或肝脾大等特征性表现，细胞遗传学以t（11;14）多见治疗反应及预后与常见骨髓瘤亚型无明显区别。
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多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种以浆细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，分泌大量单克隆免疫球蛋白为其主要特征[1]，其中分泌IgM的MM非常罕见，仅占0.5%~0.8%[2,3]，其临床特征及预后不详，国内尚未见大系列报道。本文对我中心6例IgM型MM患者进行回顾性分析及文献复习，以了解IgM型MM患者的临床特征、疗效及预后。
入选病例为2009年12月18日至2020年10月29日就诊于中国医学科学院血液病医院的6例IgM型MM患者。所有患者均符合文献[4]的诊断标准，临床分期均按照Durie-Salmon（DS）分期和国际分期系统（ISS）标准。
6例患者均进行G显带核型分析和FISH检查。骨髓标本均采用德国美天旎生物技术有限公司抗CD138磁珠进行浆细胞分选、富集（纯度>90%），应用DNA探针（美国Abbott公司产品）间期FISH（iFISH）技术检测以下改变：1q21扩增、RB1缺失、13q14.3缺失、IgH重排、P53缺失，IgH重排阳性者进行t（4;14）、t（11;14）、t（14;16）、t（14;20）检查。
疗效评价标准参照文献[5]。随访截止时间为2021年1月30日，中位随访时间18.1（3.1~39.6）个月。随访采用查阅患者住院病历和电话随访的形式。5例患者完成随访，1例患者因无法联系失访。
无进展生存（PFS）期定义为MM诊断至疾病进展、复发或死亡的时间；总生存（OS）期定义为MM诊断至死亡或随访截止时间。
患者实验室检查数据资料以中位数（范围）进行描述。
本组6例患者中，男4例，女2例，诊断中位年龄为70（59~81）岁。3例轻链为κ型，3例轻链为λ型，DS分期：ⅠA期2例，ⅢA期4例；ISS分期：Ⅱ期4例，Ⅲ期2例。
骨痛4例，高黏滞血症3例，淋巴结肿大或肝脾大2例。
贫血4例，中位HGB为87（70~131）g/L；白细胞减少1例，中位WBC为5.35（2.59~10.79）×109/L；血小板减少1例，中位PLT为222（30~431）×109/L；肾功能损害2例，中位血清肌酐83.6（53.0~129.6）μmol/L；血清钙水平均正常，中位血清钙2.12（2.11~2.50）mmol/L；中位血清M蛋白39.11（3.61~75.56）g/L；中位血清IgM为69.35（4.35~137.00）g/L，IgG为5.67（2.91~8.89）g/L，IgA为0.46（0.20~1.47）g/L，κ链6.38（2.65~16.22）g/L，λ链2.08（0.04~68.00）g/L。中位β2-微球蛋白水平为4.33（2.86~7.75）mg/L。患者具体临床资料见表1。
6例IgM型多发性骨髓瘤患者的临床资料
6例IgM型多发性骨髓瘤患者的临床资料
| 例号 | 性别 | 年龄（岁） | 分型 | 临床分期 | 溶骨性破坏 | 高黏滞血症 | 淋巴结肿大或肝脾大 | 血M蛋白（g/L） | HGB（g/L） | 血清肌酐（μmol/L） | 血清钙（mmol/L） | 血IgM（g/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 67 | λ | DS ⅢA期，ISS Ⅲ期 | 有 | 无 | 无 | 3.61 | 115 | 118.3 | 2.11 | 4.35 |
| 2 | 女 | 78 | κ | DS ⅢA期，ISS Ⅱ期 | 有 | 有 | 无 | 75.56 | 83 | 75.7 | 2.50 | 137.00 |
| 3 | 男 | 59 | λ | DS ⅢA期，ISS Ⅱ期 | 有 | 有 | 无 | 50.90 | 72 | 53.0 | 2.12 | 91.10 |
| 4 | 男 | 81 | κ | DS ⅠA期，ISS Ⅱ期 | 无 | 无 | 无 | 7.84 | 131 | 129.6 | 2.45 | 7.28 |
| 5 | 男 | 62 | κ | DS ⅢA期，ISS Ⅱ期 | 有 | 有 | 有 | 43.17 | 70 | 82.0 | NA | 113.00 |
| 6 | 男 | 74 | λ | DS ⅠA期，ISS Ⅲ期 | 无 | 无 | 有 | 35.07 | 91 | 85.0 | 2.11 | 47.60 |
注：NA：未检测
6例患者骨髓细胞形态学均可见浆细胞明显增多，中位浆细胞比例为0.390（0.255~0.590），2例患者可见浆样淋巴细胞增多。4例患者外周血细胞形态学可见浆细胞，中位外周血浆细胞比例0.01（0~0.03）。
染色体核型分析示正常核型5例，低二倍体1例。6例患者均进行FISH检查，2例P53基因缺失阳性，1例1q21扩增阳性（拷贝数为3，阳性率86%），4例RB-1基因缺失阳性。6例患者IgH重排均阳性，其中3例CCND1/IgH融合基因阳性，明确为t（11;14）重排改变。6例患者MYD88 L256P基因突变检测均阴性。
6例患者CD38、CD138、单克隆轻链表达均阳性，为异常浆细胞典型表型。4例患者CD20个别阳性。因例数较少，无法判断有无特殊抗原表达。骨髓检查具体结果见表2。
6例IgM型多发性骨髓瘤患者骨髓检查结果
6例IgM型多发性骨髓瘤患者骨髓检查结果
| 例号 | 骨髓浆细胞 | 染色体核型 | FISH检测 | 免疫表型 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 0.590 | 低二倍体 | P53基因缺失阳性，RB-1基因缺失阳性，IgH基因重排阳性 | PAX5（个别+），CD20（个别+），CD3（-），CD5（-），CD138（+），CD38（+），κ（-），λ（+），CD10（-），CyclinD1（-） |
| 2 | 0.390 | 二倍体 | P53基因缺失阳性，RB-1基因缺失阳性，IgH基因重排阳性 | CD138（+），κ（+），λ（-），CD56（-），MUM1（+），CD19（-），CD117（-） |
| 3 | 0.390 | 二倍体 | IgH基因重排阳性，CCND1/IGH融合基因阳性 | CD138（少数+），κ（-），λ（个别+），CD20（个别+），PAX5（个别+），CD3（个别+），CD5（个别+），CD10（-），CD23（-），CyclinD1（个别+） |
| 4 | 0.430 | 二倍体 | 1q21扩增阳性，IGH基因重排阳性 | CD138（+），CD38（+），κ（+），λ（-），CD56（-），CD20（部分+），CD3（-） |
| 5 | 0.290 | 二倍体 | RB-1基因缺失阳性，IgH基因重排阳性，CCND1/IGH融合基因阳性 | CD138（+），CD38（+），κ（+），λ（-），CD56（-），CD19（-），CD20（-），CD117（-） |
| 6 | 0.255 | 二倍体 | RB-1基因缺失阳性，IgH基因重排阳性，CCND1/IGH融合基因阳性 | PAX5（个别+），CD20（个别+），CD3（-），CD5（-），CD138（+），CD38（+），κ（-），λ（+），CD10（-），CyclinD1（-） |
所有患者均接受以蛋白酶体抑制剂为主的化疗方案。其中2例采用BCD方案（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松），2例采用IRD方案（伊沙佐米+来那度胺+地塞米松），1例入组临床试验，采用CMP方案（卡非佐米+美法仑+泼尼松），1例采用BD方案（硼替佐米+地塞米松）。6例患者经过诱导治疗后均至少达到部分缓解（PR），2例达到非常好的部分缓解（VGPR），1例达严格意义的完全缓解（sCR），治疗敏感性尚可。随访时间截至2021年1月30日，5例患者可获得完整随访数据，3例后期出现疾病进展而死亡，2例仍维持深度缓解。
MM是一种以分泌单克隆免疫球蛋白为特征的恶性浆细胞疾病，常见症状包括相关器官功能损伤，即"CRAB"症状（高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病）。而高黏滞血症是MM相对罕见的并发症，但在IgM型MM中较常见，需引起注意。本组有3例（50%）患者初诊时即出现头晕、视物模糊、耳鸣等高黏滞血症表现，可能与患者血清IgM水平较高有关（3例均>90 g/L）。同时，IgM的相对分子质量为950×103，较其他类型免疫球蛋白（如IgG、IgA等）具有更高的轴向长宽比，其独特的分子特征也更易增加血液黏度[6]。国外多个病例报道提示，早期出现高黏滞血症的IgM型MM患者较高危，建议尽早进行血浆置换，并积极全身治疗，减少异常单克隆免疫球蛋白的产生，尽快达到疾病深度缓解[7,8,9]。
华氏巨球蛋白血症（Waldenstroms macroglobulinemia，WM）是一种淋巴浆细胞肿瘤，以分泌IgM型单克隆免疫球蛋白为特征，常表现为骨髓浸润、高黏滞血症、淋巴结肿大或肝脾大等，临床表现与IgM型MM有许多相似之处，难以鉴别。但溶骨性病变是MM特征性表现，在WM患者中罕见，有助于两者的区分。其次，WM患者大多有MYD88 L256P基因突变，而MM中常无这一突变[10]。此外，IgM型MM患者IgH易位阳性率极高，其中t（11;14）最为常见，可在40%患者中发现这一遗传学改变[6,11]。而WM患者最常见的细胞遗传学改变为6q-，几乎不伴IgH易位，因此检测IgH易位与6q-对鉴别WM与IgM型MM也有一定意义。
国外有研究回顾性分析17例IgM型MM患者，可在4例患者外周血中发现大量浆细胞，并有2例进展为浆细胞白血病，提示IgM型MM患者较常见亚型进展为浆细胞白血病的风险高[12]。本组患者中，有4例可在血涂片中发现浆细胞，虽然外周血浆细胞比例较低（均<5%），但不能否认IgM型MM髓外进展风险高，提示我们对IgM型MM患者应进行细致的血涂片检查或外周血流式细胞术检测，避免浆细胞白血病的漏诊。此外，4例外周血浆细胞阳性的患者多伴有t（11;14），与国外报道结果一致，提示t（11;14）可能是MM进展为浆细胞白血病的高危因素[12]。
在治疗方面，国外一项大型多中心研究纳入134例IgM型MM患者，发现这一亚型对传统化疗药物、蛋白酶体抑制剂等均较为敏感，且预后尚可，中位OS时间可达61个月，与常见MM亚型无明显区别[6]。既往国内有研究报道4例IgM型MM，提示这一罕见亚型进展迅速，预后相对较差，可能与新药应用较少有关[13]。本组6例患者均接受以蛋白酶体抑制剂等新药为基础的治疗，治疗敏感性较好，疗效均至少获得PR，与国外研究结果类似[6,12]。但本组患者病例数较少，且部分患者随访时间较短，无法准确评估IgM型MM患者的生存期。自体移植是MM系统治疗中的重要一环，但有研究表明对IgM型MM患者进行自体移植并不能改善预后，生存期相对较短[14]。此外，有研究提示Bcl-2抑制剂对携带t（11;14）重排的MM患者具有较好疗效[15]，因此维奈托克治疗IgM型MM可能会改善其预后，并延长患者生存期。
IgM型MM非常罕见，具有一定的临床特点，除具有骨髓瘤典型临床表现外，也可伴高黏滞血症、淋巴结肿大或肝脾大等淋巴浆细胞肿瘤的特征表现。同时，t（11;14）易位是IgM型MM最常见的细胞遗传学异常。此外，在IgM型患者外周血中常能发现浆细胞，提示这一亚型髓外进展风险高。在治疗反应上，IgM型MM对目前常用治疗药物均较为敏感，疗效尚可。综合国外既往报道，与常见亚型相比，IgM型MM未显示明显预后不良。
