探索初诊伴弥漫大B细胞成分的滤泡淋巴瘤（FL）患者的临床特征及生存。
纳入国内11个医学中心2000－2020年间分级1～3a级、年龄≥18岁初诊FL患者1 845例，筛选伴弥漫大B细胞成分的患者。回顾性分析患者的临床资料及生存数据，应用单因素及多因素分析筛选影响预后的因素。
146例（7.9%）初诊FL患者病理伴弥漫大B细胞成分，中位年龄56（25～83）岁，男79例（54.1%）。127例患者病理提示弥漫大B细胞成分比例，依据弥漫大B细胞比例是否≥50%将患者分为2组。研究发现，弥漫大B细胞成分≥50%患者较弥漫大B细胞成分<50%患者有更高的3级比例（94.3%对91.9%，P＝0.010）、Ki-67指数≥70%比例（58.5%对32.9%，P＝0.013）及PET-CT的SUVmax≥13比例（72.4%对46.3%，P＝0.030）。所有患者均接受CHOP或CHOP样±利妥昔单抗方案化疗，总反应率（ORR）为88.2%，完全缓解（CR）率为76.4%。在不同比例弥漫大B细胞成分组中，诱导治疗后缓解率及治疗后2年内疾病进展（POD24）发生率的差异均无统计学意义（P值均>0.05）。总体预计5年无进展生存（PFS）率为58.9%，5年总生存（OS）率为90.4%，POD24患者的5年OS率较非POD24患者下降（70.3%对98.5%，P<0.001）。与利妥昔单抗不维持治疗相比，利妥昔单抗维持治疗不能使患者的5年PFS率获益（57.7%对58.8%，P＝0.543），5年OS率具有获益趋势，但差异无统计学意义（100%对87.8%，P＝0.082）。多因素分析显示，诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立危险因素（P＝0.006），而LDH高于正常值是影响患者OS的独立危险因素（P＝0.031）。
伴弥漫大B细胞成分≥50%的FL患者，临床及病理特征更具侵袭性，CHOP/CHOP样±利妥昔单抗方案可以改善患者的临床疗效，利妥昔单抗维持治疗不能使患者的PFS和OS获益，诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立危险因素。
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滤泡淋巴瘤（follicular lymphoma，FL）起源于生发中心B细胞，其发病率在中国B细胞淋巴瘤中约占8%，是最常见的惰性B细胞淋巴瘤[1]。本中心前期针对中国FL患者的回顾性分析显示，中国FL患者预后良好，5年总生存（OS）率为89%，5年无进展生存（PFS）率为61%[2]，与欧美国家类似[3]。但每年有约3% FL患者在病程中转化为更具侵袭性的淋巴瘤，持续至少15年，此后转化风险逐渐下降。FL转化为弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL）最常见，主要的分子机制为"线性"或"非线性"遗传学克隆演变[4]。既往多项研究显示，治疗后出现转化的患者预后不良[1,2,3,5]，5年OS率仅65%[2]。
小于10% FL患者在初诊时即可合并DLBCL成分[6,7,8]。有研究报道，在878例初诊FL患者中，约40例（4.56%）患者伴DLBCL成分，其中86%为生发中心来源，10%为活化细胞来源，4%为不能分型。同时，这部分患者中有7%为"双打击"，即荧光原位杂交（FISH）检出MYC伴Bcl-2或Bcl-6易位。这部分患者的PFS及OS均介于FL和DLBCL之间[7]。然而，中国尚无针对此类人群的研究。因此，本研究在中国FL工作组的帮助下进行一项真实世界研究，旨在探索初诊伴弥漫大B细胞成分的FL患者的临床特征及生存。
本研究的病例来自国内11个医学中心，分别是北京大学附属肿瘤医院、福建省省立医院、广东省人民医院、江苏省人民医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、天津医科大学肿瘤医院、厦门大学附属第一医院、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）、中国医学科学院血液病医院、浙江省肿瘤医院、中山大学肿瘤防治中心。纳入11个研究中心2000－2020年间1～3a级、年龄≥18岁的初诊FL患者1 845例，所有患者均经病理组织检查和免疫组织化学染色确诊，从中筛选合并DLBCL成分的患者146例。
收集患者的一般情况（年龄、性别以及体能状态等）、临床特征（病理分级、分期、DLBCL成分比例、治疗方案、疗效）及生存数据等。患者的Ki-67分层、DLBCL成分比例分层及PET-CT的SUVmax值分层参照文献[7,8,9,10]。虽然目前世界卫生组织（WHO）病理分组根据滤泡成分和弥漫成分所占比例将FL分为：①滤泡为主型（滤泡比例>75%）；②滤泡和弥漫混合型（滤泡比例25%～75%）；③局灶滤泡型（滤泡比例<25%）。但我们参照文献[7,8]的方法，以50%为界将患者分为两组以便于研究统计。
治疗疗效参考Lugano 2007标准进行评估[11]。生存数据主要关注有无治疗后2年内疾病进展（POD24）及PFS、OS[12]。PFS定义为开始治疗至发生疾病进展或任何原因死亡的时间。OS定义为开始治疗至因任何原因死亡的时间。
采用电话、门诊复查和住院复查的方式进行随访，随访截止日期为2020年12月31日，中位随访时间30.7（0.3～236.8）个月。
本研究采用SPSS 24.0软件进行统计学分析。计数资料用例数（百分比）表示，组间比较采用列联表χ2检验。生存分析采用Kaplan-Meier法，并绘制Kaplan-Meier生存曲线。单因素生存分析采用Log-rank检验。将单因素分析中P<0.10的因素纳入多因素Cox模型，并确定各个因素的HR、95% CI、P值。双侧P<0.05为差异有统计学意义。
1 845例初诊FL患者中，146例（7.9%）病理伴有DLBCL成分，患者中位年龄56（25～83）岁，患者的基本临床资料见表1。
伴弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成分滤泡淋巴瘤（FL）患者的临床特征[例（%）]
伴弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成分滤泡淋巴瘤（FL）患者的临床特征[例（%）]
| 特征 | 总体（146例） | DLBCL成分<50%（74例） | DLBCL成分≥50%（53例） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 79（54.1） | 38（52.8） | 33（62.3） | 2.093 | 0.351 | |
| 年龄 | 0.069 | 0.966 | ||||
| <60岁 | 94（64.4） | 46（62.2） | 34（64.2） | |||
| ≥60岁 | 52（35.6） | 28（37.8） | 19（35.8） | |||
| 分级 | 16.753 | 0.010 | ||||
| 1～2 | 12（8.2） | 6（8.1） | 3（5.7） | |||
| 3a | 57（39.0） | 29（39.2） | 21（39.6） | |||
| 3b | 54（37.0） | 31（41.9） | 18（34.0） | |||
| 未知 | 23（15.8） | 8（10.8） | 11（20.8） | |||
| Ki-67指数a | 8.641 | 0.013 | ||||
| <70% | 81（57.0） | 47（67.1） | 22（41.5） | |||
| ≥70% | 61（43.0） | 23（32.9） | 31（58.5） | |||
| B症状a | 1.074 | 0.584 | ||||
| 无 | 66（74.2） | 39（73.6） | 19（73.1） | |||
| 有 | 23（25.8） | 14（26.4） | 7（26.9） | |||
| ECOG评分a | 18.051 | 0.006 | ||||
| <2分 | 124（91.9） | 56（83.6） | 50（100） | |||
| ≥2分 | 11（8.1） | 11（16.4） | 0（0） | |||
| Ann Arbor分期 | 1.017 | 0.715 | ||||
| Ⅰ～Ⅱ | 52（38.3） | 26（37.6） | 19（38.8） | |||
| Ⅲ～Ⅳ | 84（61.7） | 43（62.4） | 30（61.2） | |||
| LDH>正常值a | 0.765 | 0.682 | ||||
| 无 | 71（51.1） | 35（50.7） | 23（45.1） | |||
| 有 | 68（48.9） | 34（49.3） | 28（54.9） | |||
| 骨髓累及a | 2.520 | 0.284 | ||||
| 无 | 122（84.7） | 60（81.1） | 46（90.2） | |||
| 有 | 22（15.3） | 14（18.9） | 5（9.8） | |||
| PET-CTa | 4.715 | 0.030 | ||||
| SUVmax<13 | 35（43.8） | 22（53.7） | 8（27.6） | |||
| SUVmax≥13 | 45（56.3） | 19（46.3） | 21（72.4） | |||
| FL国际预后指数 | 1.483 | 0.830 | ||||
| 低危 | 66（45.2） | 32（43.2） | 25（47.2） | |||
| 中危 | 38（26.0） | 19（25.7） | 13（24.5） | |||
| 高危 | 42（28.8） | 23（31.1） | 15（28.3） | |||
注：a部分患者信息缺失；ECOG：美国东部肿瘤协作组
146例患者中，16例病理未提示具体DLBCL成分比例，另有3例通过不同解剖部位病理分别诊断为FL和DLBCL，其余127例患者提示了具体DLBCL成分比例，以DLBCL成分比例是否≥50%将患者分为2组（表1）。其中41.7%的患者伴≥50%的DLBCL成分。两组患者的性别、年龄差异无统计学意义。与伴<50%DLBCL成分的患者相比，伴≥50% DLBCL成分患者3级比例更高（P＝0.010），具有更高的Ki-67指数（P＝0.013）及PET-CT的SUVmax（P＝0.030）（表1）。
在有详细治疗信息的142例患者中（表2），所有患者均接受CHOP/CHOP样±R方案化疗，12.0%患者在诱导及维持治疗阶段均未接受利妥昔单抗治疗，66.2%患者仅在诱导治疗阶段接受利妥昔单抗治疗。21.8%患者在诱导治疗结束后接受维持治疗。在进行疗效评估的127例患者中，诱导治疗的总反应率（ORR）为88.2%，其中完全缓解（CR）率76.4%，部分缓解（PR）率11.8%。142例患者中有38例（26.8%）患者出现POD24。在不同比例DLBCL成分组中，诱导治疗疗效及POD24发生率差异无统计学意义（表2）。
伴弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成分滤泡淋巴瘤（FL）患者的治疗及疗效[例（%）]
伴弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）成分滤泡淋巴瘤（FL）患者的治疗及疗效[例（%）]
| 治疗及疗效 | 总体（142例） | DLBCL成分<50%（73例） | DLBCL成分≥50%（51例） | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 维持治疗 | 0.627 | 0.731 | ||||
| 无 | 111（78.2） | 55（75.3） | 41（80.4） | |||
| 有 | 31（21.8） | 18（24.7） | 10（19.6） | |||
| 利妥昔单抗 | 4.369 | 0.627 | ||||
| 无 | 17（12.0） | 13（17.8） | 4（7.8） | |||
| 诱导治疗 | 94（66.2） | 42（57.5） | 37（72.5） | |||
| 维持治疗 | 3（2.1） | 2（2.7） | 1（2.0） | |||
| 诱导治疗+维持治疗 | 28（19.7） | 16（21.9） | 9（17.6） | |||
| 诱导治疗疗效a | 4.085 | 0.665 | ||||
| CR | 97（76.4） | 50（76.9） | 32（71.1） | |||
| PR | 15（11.8） | 9（13.8） | 4（8.9） | |||
| SD | 6（4.7） | 3（4.6） | 3（6.7） | |||
| PD | 9（7.1） | 3（4.6） | 6（13.3） | |||
| 含利妥昔单抗诱导方案疗效 | 2.413 | 0.878 | ||||
| CR | 70（72.9） | 41（74.5） | 29（70.7） | |||
| PR | 12（12.5） | 8（14.5） | 4（9.8） | |||
| SD+PD | 14（15.6） | 6（11.0） | 8（19.5） | |||
| POD24 | 0.652 | 0.722 | ||||
| 无 | 104（73.2） | 54（75.0） | 35（68.6） | |||
| 有 | 38（26.8） | 18（25.0） | 16（31.4） | |||
注：a部分患者信息缺失；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展；POD24：治疗后2年内疾病进展
预计总体5年PFS率为58.9%，5年OS率为90.4%，出现POD24患者的5年OS率较无POD24患者下降（70.3%对98.5%，P<0.001）。与利妥昔单抗不维持治疗相比，利妥昔单抗维持治疗不能使患者的5年PFS率获益（57.7%对58.8%，P＝0.539），OS率具有获益趋势，但差异无统计学意义（100%对87.8%，P＝0.082）。在不同DLBCL成分组中，有无维持治疗组的PFS及OS差异均无统计学意义（P值均>0.05）。DLBCL成分<50%患者中，不维持治疗组与维持治疗组的5年OS率分别为84.7%和100%（P＝0.130），5年PFS率分别为65.2%和70.2%（P＝0.663）。DLBCL成分≥50%患者中，不维持治疗组与维持治疗组的5年OS率分别为87.7%和100%（P＝0.310），5年PFS率分别为57.9%和64.0%（P＝0.371）。
单因素分析结果显示患者Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期、LDH>正常值、骨髓累及、初诊时PET-CT SUVmax≥13，FL国际预后指数（FLIPI）高危及诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的不良预后因素（P值均<0.10）。而LDH>正常值、骨髓累及、FLIPI高危及未接受维持治疗是影响患者OS的不良预后因素（P值均<0.10）（表3）。将上述因素纳入多因素分析，结果显示，诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立危险因素（HR＝3.60，95%CI 1.46～8.85，P＝0.006），而LDH>正常值是影响患者OS的独立危险因素（HR＝11.70，95%CI 1.26～109.32，P＝0.031）。Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期（P＝0.049）、LDH>正常值（P＝0.001）、初诊时PET-CT SUVmax≥13（P＝0.014）、FLIPI高危（P＝0.001）及诱导治疗后未达到CR（P<0.001）的患者更易出现POD24。
影响伴DLBCL成分FL患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的单因素分析
影响伴DLBCL成分FL患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）的单因素分析
| 因素 | PFS | OS | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 5年PFS率（%） | χ2值 | P值 | 5年OS率（%） | χ2值 | P值 | ||
| 性别 | 0.330 | 0.566 | 0.014 | 0.906 | |||
| 男 | 62.4 | 91.8 | |||||
| 女 | 54.2 | 89.0 | |||||
| 年龄 | <0.001 | 0.995 | 1.824 | 0.177 | |||
| <60岁 | 64.4 | 93.8 | |||||
| ≥60岁 | 64.9 | 84.6 | |||||
| 分级 | 4.025 | 0.259 | 3.625 | 0.305 | |||
| 1～2 | 30.9 | 80.2 | |||||
| 3a | 55.6 | 88.1 | |||||
| 3b | 69.6 | 92.1 | |||||
| 未知 | 60.7 | 100.0 | |||||
| Ki-67指数 | 0.113 | 0.736 | 0.009 | 0.926 | |||
| <70% | 60.1 | 91.0 | |||||
| ≥70% | 55.8 | 90.9 | |||||
| DLBCL成分比例 | 1.528 | 0.466 | 0.506 | 0.776 | |||
| <50% | 66.8 | 88.5 | |||||
| ≥50% | 58.0 | 90.1 | |||||
| Ann Arbor分期 | 4.531 | 0.033 | 1.342 | 0.247 | |||
| Ⅰ～Ⅱ | 72.2 | 93.4 | |||||
| Ⅲ～Ⅳ | 50.2 | 88.6 | |||||
| LDH>正常值 | 14.977 | <0.001 | 8.892 | 0.003 | |||
| 无 | 74.5 | 97.1 | |||||
| 有 | 42.3 | 81.9 | |||||
| 骨髓累及 | 6.085 | 0.014 | 4.863 | 0.027 | |||
| 无 | 63.1 | 92.4 | |||||
| 有 | 39.2 | 75.6 | |||||
| PET-CT | 3.732 | 0.053 | 2.423 | 0.120 | |||
| SUVmax<13 | 77.5 | 100.0 | |||||
| SUVmax≥13 | 39.6 | 88.6 | |||||
| FLIPI | 12.593 | 0.002 | 5.045 | 0.080 | |||
| 低危 | 75.3 | 94.6 | |||||
| 中危 | 49.7 | 91.7 | |||||
| 高危 | 41.8 | 81.8 | |||||
| 诱导治疗达CR | 38.706 | <0.001 | 2.176 | 0.140 | |||
| 无 | 10.3 | 84.4 | |||||
| 有 | 73.6 | 91.6 | |||||
| 维持治疗 | 0.377 | 0.539 | 3.024 | 0.082 | |||
| 无 | 58.8 | 87.8 | |||||
| 有 | 57.7 | 100.0 | |||||
| 利妥昔单抗 | 1.028 | 0.795 | 3.100 | 0.376 | |||
| 无 | 67.3 | 86.2 | |||||
| 诱导阶段 | 56.6 | 89.8 | |||||
| 维持治疗 | 50.0 | 100.0 | |||||
| 诱导治疗+维持治疗 | 57.6 | 100.0 | |||||
注：DLBCL：弥漫大B细胞淋巴瘤；FL：滤泡淋巴瘤；FLIPI ：FL国际预后指数；CR：完全缓解
本研究显示，7.9%初诊FL患者病理伴DLBCL成分，与国外报道相似[7,8]。本研究患者的中位年龄56（25～83）岁，35.6%患者年龄≥60岁，年龄低于国外类似报道。男性患者比例54.1%，低于国外报道（60%～70%）。本研究1～2级患者仅8.2%，低于既往新加坡研究报道的26.4%[8]。Ann Arbor分期Ⅲ～Ⅳ期患者比例与国外报道相似，但本研究患者出现骨髓累及的比例（15.3%）显著低于国外报道（27%～33%）。这一差异可能由于本研究患者诊断时间跨度大，既往判断骨髓累及的方式大部分通过骨髓活检手段，近年来才逐渐通过联合骨髓流式细胞术和PCR等更敏感的方案判断有无骨髓累及，导致部分患者可能漏诊。
为了探讨不同DLBCL成分比例患者的基线特征、病理特征及预后是否存在差异，我们参照既往报道[7,8]的方法，根据DLBCL成分比例是否≥50%将患者分为两组进行比较。结果显示两组患者性别、年龄、Ann Arbor分期等信息的差异均无统计学意义。本研究发现合并≥50% DLBCL成分患者3级比例更高（P＝0.01），在初诊时具有更高的Ki-67指数（P＝0.013）及PET-CT的SUVmax（P＝0.030）。提示合并更高比例DLBCL成分的患者在临床以及病理特征上更具侵袭性。
研究显示，不同DLBCL成分比例、Ki-67指数患者的治疗有效率（ORR及CR率）及生存率（PFS率及OS率）差异均无统计学意义，与既往文献报道相似。Lim等[8]的研究显示，Bcl-6±MYC重排会显著影响患者的OS，PFS的差异无统计学意义。患者的DLBCL成分比例、Ki-67指数、细胞起源、Bcl-2、Bcl-6及MYC表达量均不影响患者的生存。
在诱导治疗方面，根据NCCN指南及中国FL专家共识，FL的初诊治疗方案为R-CHOP/R-CVP方案或BR方案（苯达莫司汀联合抗CD20单抗）。由于苯达莫司汀直至2018年12月才在中国上市，因此，本研究有治疗信息的142例患者均采用CHOP/CHOP样±R方案化疗。有疗效评估的127例患者中，CHOP±R或CHOP样±R方案化疗可以使患者的ORR达到88.2%，CR率达到76.4%。西班牙一项研究纳入40例患者，98%接受R-CHOP/CVP方案，ORR以及CR率分别为80%和65%[7]。另外，在探讨FL初诊治疗方案的GALLIUM研究中，R-CHOP方案达到的ORR及CR率分别为88%和61%[13]。这些数据提示，本研究人群达到的ORR及CR率与单纯FL患者相似，优于既往类似报道。
既往研究提示FL患者接受利妥昔单抗维持治疗可以使PFS时间显著延长[14]，而DLBCL患者并不能从维持治疗中获益[15]。加拿大的一项回顾性研究显示，利妥昔单抗维持治疗同样不能使合并DLBCL成分的FL患者的生存获益[16]。但这项研究并未探讨不同DLBCL成分比例对患者维持治疗的影响。本研究显示，无论DLBCL成分比例如何，维持治疗均不能使患者的PFS及OS获益。但本研究及上述加拿大研究均为回顾性研究，需要严格的随机对照研究进一步验证。
本研究显示此类患者的5年OS率达到90.4%，优于既往类似报道（71.2%～73%）。而5年PFS率达58.9%，与既往报道相似（55%～61.6%）。既往尚无研究探讨POD24对此类患者预后的影响。本研究显示，与单纯FL类似，在合并DLBCL成分的FL患者中，POD24同样提示预后不良。既往新加坡一项研究发现B症状、诱导治疗后未达到CR及化疗方案是影响患者生存的不良预后因素[8]，但本研究发现诱导治疗后未达到CR是影响患者PFS的独立不良因素，而LDH高于正常值是影响患者OS的独立不良因素。出现上述差异的原因可能是：本研究伴B症状患者比例低于既往报道（25.3%对30.2%）；本研究所有患者均接受CHOP/CHOP样±R方案化疗。
综上，本研究首次探讨了初诊伴DLBCL成分的中国FL患者的临床特征和生存。结果提示，伴DLBCL成分比例≥50%的患者在临床及病理特征上更具侵袭性。CHOP/CHOP样±R方案可提高此类患者的临床疗效，而利妥昔单抗的维持治疗不能使患者的PFS和OS获益。诱导治疗后未达到CR是影响此类患者PFS的独立危险因素。
所有作者声明无利益冲突
