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异柠檬酸脱氢酶（IDH1/2）突变是成人急性髓系白血病（AML）中常见的基因突变，IDH1及IDH2基因在成人AML中的突变率分别为5.5%~10.4%及8.6%~17.7%[1]。伴有IDH1和IDH2的患者常预后不良[2]，在国内对特异的靶向药物IDH1抑制剂ivosidenib和IDH2抑制剂enasidenib可及性不高的情况下，我们采用Bcl-2抑制剂维奈克拉（VEN）治疗30例伴IDH1/2基因突变的AML患者，观察其疗效及不良反应，现报道如下。
回顾性分析2018年8月至2021年8月在苏州大学附属第一医院确诊的121例IDH1/2突变阳性AML患者的临床资料，共计30例患者接受了VEN为主的联合治疗，其中29例联合去甲基化药物，1例同时联合了CAG方案预激化疗。余91例均接受未联合VEN的治疗方案。所有患者经骨髓细胞形态学、白血病免疫分型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊。
VEN 100 mg第1天，200 mg第2天，400 mg第3~28天，口服，用药期间根据骨髓抑制情况及耐受情况调整剂量。2例患者因开始用药时即存在粒细胞缺乏（粒缺，中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L），VEN最大剂量调整为100 mg/d，粒缺同时加用伏立康唑预防真菌感染。后续用药过程中有28例患者因出现粒缺下调VEN剂量至100 mg/d，同时加用伏立康唑预防真菌感染。重度粒缺（<0.2×109/L）合并重度感染时暂停口服VEN。用药期间监测血常规，骨髓抑制期HGB<60 g/L或出现明显贫血症状时输注悬浮红细胞，PLT<20×109/L或有明显出血倾向时输注血小板。VEN用药第14天复查骨髓，若形态学完全缓解（原始细胞<5%）加用G-CSF，直至脱离粒缺（中性粒细胞绝对计数>0.5×109/L）且脱离血小板输注，并将VEN加量至200 mg/d或400 mg/d，同时停用伏立康唑。
参照欧洲白血病网（ELN）2017版关于成人AML诊治建议[3]判定疗效，包括完全缓解（CR）、CR伴血液学不完全恢复（CRi）、形态学无白血病状态（MLFS）、部分缓解（PR）和未缓解（NR）。总体反应率（ORR）定义为患者在治疗后达到CR、CRi、PR、MLFS的比例。治疗期间不良反应的评价依据常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版。总生存（OS）时间定义为从进入VEN联合用药治疗起至任何原因所致死亡或末次随访的时间。无事件生存（EFS）时间定义为从进入VEN联合用药治疗起至疾病进展、复发、任何原因所致死亡或末次随访的时间。
采用门诊复查、电话或短信方式随访，随访截止日期为2021年9月12日。
应用SPSS 26.0软件进行统计分析。患者特征通过连续变量的中位数（范围）和分类变量的频数（百分比）进行描述。分类变量的比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。生存分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线和Log-rank检验进行单因素分析。双侧检验P<0.05判定为差异有统计学意义。
30例接受VEN联合治疗的患者中，初治16例，难治5例，化疗后复发8例，移植后复发1例。男14例，女16例，中位年龄55（26~78）岁，用药前骨髓中位原始细胞比例53.0%（5.5%~91.0%）。30例患者中位基因突变数目4（2~8）个，IDH中位突变率为38.5%（2.0%~49.1%），IDH1中位突变率高于IDH2中位突变率（43.0%对34.0%，P=0.162）。高频共突变主要为DNMT3A突变（14例）、RUNX1突变（7例）和FLT3-ITD突变（6例），且与DNMT3A共突变更多见于IDH2组。依据ELN 2017版AML遗传学风险分层，预后良好组7例，预后中等组11例，预后不良组12例。91例接受未联合VEN治疗组患者均为初治，两组患者的临床特征比较详见表1。
联合维奈克拉（VEN）组与未联合组IDH突变阳性急性髓系白血病（AML）患者的临床特征
联合维奈克拉（VEN）组与未联合组IDH突变阳性急性髓系白血病（AML）患者的临床特征
| 临床特征 | 联合VEN组（30例） | 未联合VEN组（91例） | P值 | |
|---|---|---|---|---|
| 性别[例（%）] | 0.271 | |||
| 男 | 14（46.7） | 53(58.2) | ||
| 女 | 16（53.3） | 38(41.8) | ||
| 年龄[岁，M（范围）] | 55（26~78） | 52（17~74） | 0.368 | |
| 初诊WBC[×109/L，M（范围）] | 3.8（1.0~189.0） | 5.9（0.4~262.2） | 0.577 | |
| 初诊HGB[g/L，M（范围）] | 93（39~124） | 85（27~117） | 0.519 | |
| 初诊PLT[×109/L，M（范围）] | 84（13~683） | 52（4~804） | 0.018 | |
| 初诊骨髓原始幼稚细胞比例[%，M（范围）] | 61.5（15.5~91.0） | 61.6（8.0~93.0） | 0.780 | |
| 核型分析[例（%）] | ||||
| 正常核型 | 21（70.0） | 62（68.1） | 0.849 | |
| t（8;21） | 2（6.7） | 4（4.4） | 0.621 | |
| 复杂核型 | 2（6.7） | 2（2.2） | 0.237 | |
| 其他不良预后核型 | 1（3.3） | 8（8.8） | 0.325 | |
| 其他中危核型 | 4（13.3） | 15（16.5） | 0.682 | |
| IDH突变类型[例（%）] | ||||
| IDH1 | 11（36.7） | 37（40.7） | 0.830 | |
| IDH2 | 18（60.0） | 52（57.1） | 0.834 | |
| IDH1、IDH2共突变 | 1（3.3） | 2（2.2） | 1.000 | |
| 遗传风险分层[例（%）] | ||||
| 良好 | 7（23.3） | 32（35.1） | 0.231 | |
| 中等 | 11（36.7） | 29（31.9） | 0.629 | |
| 不良 | 12（40.0） | 30（33.0） | 0.485 | |
1个疗程VEN联合用药治疗后评估，30例患者中CR 22例（73.3%），CRi 2例（6.7%），PR 1例（3.3%），NR 5例（16.7%），ORR为83.3%（25/30）。16例初治患者CR 15例（15/16），PR 1例（1/16）；9例复发患者CR 5例（5/9），NR 4例（4/9），需要注意的是，1例移植后复发患者在VEN治疗后再次获得CR；5例难治患者CR 4例（4/5），NR 1例（1/5）。初治患者的ORR高于复发/难治患者（100%对64.3%），差异有统计学意义（P=0.014）。IDH1突变患者的ORR与IDH2突变患者相近（90.9%对83.3%，P>0.05）。进一步分析发现，IDH突变不伴FLT3-ITD突变组的ORR高于IDH、FLT3-ITD共突变组（87.5%对66.7%），差异无统计学意义（P=0.186）；同样的结论也在IDH不伴RUNX1突变组与IDH、RUNX1共突变组得出（87.0%对71.4%，P=0.565）。而IDH、DNMT3A共突变组的ORR与不伴DNMT3A突变组的ORR率相近（78.6%对87.5%，P=0.642）。此外我们发现预后良好组、预后中等组与预后不良组的ORR率差异无统计学意义（分别为71.4%、100.0%、75.0%，P>0.05）（图1）。
91例初治未联合VEN患者经1个疗程诱导治疗后评估，CR 50例（54.9%），CRi 6例（6.6%），PR 13例（14.3%），NR 22例（24.2%），ORR为75.8%（69/91）。初治IDH1/2突变阳性AML患者中联合VEN组的ORR显著高于未联合组（100%对75.8%，P=0.039）。91例患者中22例为复发/难治患者，其中16例接受未联合VEN的再诱导化疗，治疗后评估CR 6例（37.5%），NR 10例（62.5%）。复发/难治IDH1/2突变阳性AML患者中联合VEN组的CR率高于未联合组（64.3%对37.5%），差异无统计学意义（P=0.272）。
中位随访7.5（1.0~29.0）个月，30例接受VEN联合治疗患者的中位OS时间为21.5个月。联合VEN组患者的1年EFS率、1年OS率和未联合VEN组患者相比，差异均无统计学意义（58.1%对70.0%，P=0.113；63.0%对75.4%，P=0.365）。30例联合VEN患者中，1例PR患者在开始治疗第36天死于败血症合并肺泡出血，其余29例均接受后续治疗。共计8例患者后续接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT），6例CR后桥接移植，2例非CR状态下行挽救性移植，均使用改良BUCY方案预处理。2例行挽救性移植患者在移植后第30天评估骨髓状态时均获得CR。截至随访结束，8例后续行allo-HSCT患者中1例复发（缓解时间为126 d），CR后桥接移植患者未达到中位OS时间，挽救性移植患者中位OS时间为4.0个月。21例患者后续仅接受化疗，截至随访结束，共计6例复发，3例本病进展。剔除1例IDH1及IDH2共突变患者，IDH1突变阳性组和IDH2突变阳性组的OS和EFS差异均无统计学意义。VEN治疗后获ORR组未达到中位OS时间，而NR患者仅为4.0个月，与NR的患者相比，获得ORR的患者的1年EFS率（49.1%对0，P=0.003）、1年OS率明显提高（68.8%对0，P=0.001）。
截至2021年9月12日，30例患者中20例（66.7%）存活，10例（33.3%）死亡。死亡原因包括复发4例、本病进展2例、allo-HSCT后感染2例、化疗后败血症合并肺泡出血1例、脑出血1例。所有患者均发生3~4级血液学不良反应，包括骨髓造血受抑、白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少，治疗过程中13例（43.3%）患者出现粒缺期发热。30例患者脱离粒缺中位时间17（7~42）d，中位HGB最低值为57（40~103）g/L，中位PLT最低值为16（4~131）×109/L，治疗期间红细胞和血小板平均输注量分别为4单位和3.5单位。最常见的非血液学不良反应为感染（43.3%），其中肺部感染多见（23.3%），其余还包括1~2级恶心呕吐（20.0%）、1~2级肝功能不全（6.67%）。1例患者败血症合并肺泡出血，经抗感染、止血治疗无效后死亡，其余患者均经积极对症治疗后好转。IDH1突变患者的感染发生率高于IDH2突变患者（63.6%对35.3%），差异无统计学意义（P=0.246）。预后良好组、预后中等组与预后不良组感染发生率差异无统计学意义（P>0.05）。
在AML患者中，IDH1/2基因突变是杂合错义突变，突变的IDH1和IDH2酶催化α-酮戊二酸（α-KG）还原转化为肿瘤代谢物2-羟基戊二酸（2-HG）[4,5]。2-HG在白血病发生过程中参与多种机制，包括诱导组蛋白修饰[6,7]及干扰造血细胞的分化[8,9]等。伴IDH突变AML常具有OS率低、无病生存期短及复发率高的特点[2]，且常见于老年患者，随年龄的增长频率增加[10,11]。因此对于IDH突变的AML患者，尤其是其中不适合强化疗患者（如年龄大、脏器功能差）或者某些复发难治（R/R）患者，选择何种化疗方案从而提高其生存时间、减少化疗相关并发症一直是研究的重点。VEN是一种口服小分子BCL-2抑制剂，具有广泛抗肿瘤活性，但AML患者敏感程度存在很大差异。而Chan等[12]通过大规模RNA干扰（RNAi）筛选确定了BCL-2为IDH突变的合成致死基因，并且无论在体外和体内模型中，具有IDH突变的AML细胞比野生型细胞对VEN更敏感。表明IDH突变状态是影响BCL-2抑制剂敏感性的因素之一，这也有助于识别对BCL-2抑制剂可能有反应的患者。
DiNardo等[13]研究发现对于IDH突变的AML患者，联合VEN组患者的1年OS率显著高于未联合VEN组（66.8%对35.7%）。在我们的研究中，30例患者的1年OS率为63.0%，与报道相似，但联合VEN组的1年OS率与未联合VEN组接近。Pollyea等[14]报道具有IDH突变的初治AML患者经VEN联合治疗后的CR/CRi率达78.5%。我们的研究表明，初治患者极大获益于VEN联合方案，其CR/CRi率可达93.8%，且应答率也显著高于未联合VEN组（100%对75.8%，P=0.039）。同样地，R/R AML患者也可获益于VEN联合方案，R/R AML患者中联合VEN组的CR率高于未联合VEN组（64.3对37.5%，P=0.272）。我们也发现，联合VEN组的初治AML的ORR显著高于R/R AML（100%对64.3%，P=0.014），这可能与R/R患者原发或继发耐药等相关。此外，不伴FLT3-ITD突变组较IDH、FLT3-ITD共突变组显示出对VEN更好的应答率，不伴RUNX1突变组较IDH、RUNX1共突变组也显示出对VEN更好的应答率。因此我们可得出：对于伴IDH突变AML，难治、FLT3-ITD共突变、RUNX1共突变可能是影响VEN联合用药疗效的预测因子。但这需要更多的临床数据验证。主要不良事件方面，研究发现联合VEN组患者治疗时均出现了3~4级血液学不良反应，85%的患者发生感染[13]。在我们的研究中，血液系统不良反应与报道一致，而感染的发生率明显降低（43.3%）。尽管伴IDH突变的AML对基于VEN的疗法反应特别好，在持续缓解和生存方面均具有明显获益。但是，VEN在应用中存在原发及获得性耐药，相关机制包括烟酰胺代谢升高、单核细胞亚克隆、TP53凋亡网络等[15,16,17]。因此如何进一步发挥其疗效，需要尝试更多的组合方案。
综上所述，本研究回顾性分析了30例伴IDH1/2基因突变的AML患者使用Bcl-2抑制剂VEN联合治疗的疗效及安全性，结果显示VEN联合用药缓解率高、OS及EFS时间长，初治AML及R/R AML均可显著获益，并且不良事件少，可作为IDH1/2基因突变阳性AML的有效治疗选择之一。但由于本研究是单中心回顾性病例研究，病历资料少，所得结论还有待更多样本量、多中心的临床研究进一步确证。
所有作者均声明不存在利益冲突
