调查中国成人慢性髓性白血病（CML）慢性期患者在酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗中关注的问题。
北京大学人民医院于2021年8月至9月，以电子调研问卷的形式对全国范围内的CML患者进行问题关注度的横断面调查，并与2015-2016年调查结果对比分析。
952份问卷可供分析。前5个最受关注的问题依次为"TKI不良反应及处理"（66%）、"TKI停药"（46%）、"CML疾病危险度"（46%）、"TKI药物减量"（42%）和"生活注意事项"（41%）。与2015-2016年相比，本次调查CML患者对"TKI不良反应及处理"、"基因监测"和"化验报告单解读"的关注度显著提高（P值均<0.01），对"TKI医保报销政策"、"药物价格"和仿制药相关问题的关注度显著降低（P值均<0.01）。多因素分析显示，女性（OR=1.8，95%CI 1.4~2.5，P<0.001）、年龄大（OR=1.0，95%CI 1.0~1.0，P<0.001）和学历≥本科（OR=1.8，95%CI 1.3~2.4，P<0.001）的患者更关注"TKI药物减量"，学历≥本科（OR=1.6，95%CI 1.2~2.2，P=0.002）的患者较多关注"CML疾病危险度"，目前服用二代或三代TKI（OR=1.9，95%CI 1.3~2.6，P<0.001）的患者较多关注"TKI耐药"。
中国CML患者关注最多的是"TKI不良反应及处理"、"TKI停药"、"CML疾病危险度"、"TKI药物减量"和"生活注意事项"。患者关注的问题与其社会人口学因素及疾病治疗现状相关。
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2000年后，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）显著改善了慢性髓性白血病（CML）患者的生存。国内外多项研究表明，社会人口学特征及社会经济地位与CML患者的治疗选择、服药依从性、监测状况、治疗反应和结局显著相关[1,2,3,4,5,6]。10年前，中国可及的TKI种类少、价格高、绝大多数药物医保政策不能覆盖，导致药物可及性低、患者治疗依从性差、治疗结果不乐观。2015-2016年，我们曾在全国范围内开展调研，结果显示CML患者高度关注"TKI医保报销政策"、"TKI新药进展"及"TKI药物价格"[7]。随着2013年后国产仿制药伊马替尼、达沙替尼等上市，2017年后TKI陆续被纳入全国医保目录、药物价格大幅下降、数种TKI新药临床试验在国内开展，我国CML患者TKI治疗的可及性和药物选择性大大提高[8,9]，患者关注的问题也随之改变。了解CML患者在治疗过程中关注的问题，有助于帮助医务工作者了解患者治疗中的需求和困难，从而更有针对性地优化医疗决策，加强医患沟通，提高医疗服务质量，最终改善患者整体治疗结局[10]。目前，国内外少有基于患者视角进行相关分析的数据。本研究对2021年成人慢性期CML患者TKI治疗过程中关注的问题进行横断面调研，并与2015-2016年调查结果比较，分析社会经济因素、医保政策和新药研发给CML患者关注的问题带来的变化及其影响因素，为CML全程管理和患者教育提供针对性的策略。
本研究为非干预性、横断面研究，由北京大学人民医院血液科江倩教授设计和实施。2021年8月至9月，通过微信平台向全国范围内的CML患者发放调查问卷，患者来源于北京大学人民医院血液科江倩教授的CML患者微信群。2015-2016年的调查数据来自2015年9月至2016年9月由北京大学人民医院和北京新阳光慈善基金会共同开展的"慢粒患者生活质量调查"[7]。本研究获得北京大学人民医院伦理委员会的批准（批件号：2020PHB168-01）。
问卷包含两个部分，共计10个问题。第一部分包括受访者人口学特征（姓名、性别、年龄、户籍、婚姻状况、学历）以及TKI治疗临床信息（开始TKI治疗距诊断时间、TKI治疗时间、目前和曾经服用的TKI种类、治疗反应）。第二部分包括目前治疗过程中关注的问题，共涉及23个问题，覆盖了2015-2016年的调查中的16个问题，即"TKI医保报销政策"、"TKI新药进展"、"TKI药物价格"、"TKI远期疗效"、"CML基础知识"、"国产与进口TKI转换"、"国产TKI仿制药质量"、"TKI不良反应及处理"、"生育"（在<50岁的女性患者中调查）、"化验报告单解读"、"基因监测"、"TKI停药"、"生活注意事项"、"药物相互作用"、"治疗选择"、"TKI剂量调整"，以及新增加的7个问题："TKI药物减量"、"CML疾病危险度"、"新冠疫苗"、"TKI耐药"、"病友治疗经验"、"服药依从性"、"一代与二代TKI转换"。问卷链接：https://www.wjx.cn/vm/mB3Vh9B.aspx。
患者人口学特征及关注的问题采用描述性统计分析，分类变量采用例数（比例），连续变量采用中位数（范围）描述，组间比较使用Pearson卡方检验、Wilcoxon符号秩检验、Mann-Whitney U检验。单因素分析P<0.2的变量纳入二元Logistic回归模型进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。采用SPSS 26.0软件进行统计分析。
2021年8月至2021年9月，共收集来自中国30个省、自治区和直辖市的共1365份问卷，其中413份因重要信息缺失（183份）、受访者年龄<18岁（145份）、非慢性期（49份）、TKI治疗时间<3个月（35份）和从未使用TKI治疗（1份）而被删除，最终952份有效问卷被纳入本研究进行分析。
本次调查的952例可评估的受访者特征见表1。男533例（56.0%），中位年龄47（18~81）岁，城镇户籍649例（68.2%），已婚762例（80.0%），学历≥本科393例（41.3%）。687例（72.2%）受访者在诊断后6个月内开始TKI治疗，TKI治疗中位时间为58（1~245）个月。受访者填写问卷时，服用伊马替尼499例（52.4%），二代或三代TKI 425例（44.6%），进口药524例（55.0%），国产药400例（42.0%），停药者28例（2.9%）。根据受访者自我报告，治疗反应获得完全细胞遗传学反应（CCyR）者826例（86.8%）、主要分子学反应（MMR）者755例（79.3%）、微小残留白血病未测得（UMRD）者429例（45.1%）。
2021年与2015-2016年慢性髓性白血病慢性期受访者特征比较
2021年与2015-2016年慢性髓性白血病慢性期受访者特征比较
| 特征 | 2021年（952例） | 2015-2016年（1518例） | 统计量 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
| 男性[例（%）] | 533（56.0） | 939（61.9） | 8.373 | 0.004 | |
| 年龄[岁，M（范围）] | 47（18~81） | 42（18~88） | 9.493 | <0.001 | |
| 户籍[例（%）] | 7.374 | 0.025 | |||
| 城镇 | 649（68.2） | 1046（68.9） | |||
| 农村 | 303（31.8） | 461（30.4） | |||
| 未知 | 0（0） | 11（0.7） | |||
| 婚姻状况[例（%）] | 5.347 | 0.148 | |||
| 未婚 | 142（14.9） | 245（16.1） | |||
| 已婚 | 762（80.0） | 1179（77.7） | |||
| 离异或丧偶 | 48（5.0） | 88（5.8） | |||
| 未知 | 0（0） | 6（0.4） | |||
| 学历[例（%）] | 29.507 | <0.001 | |||
| <本科 | 559（58.7） | 737（48.6） | |||
| ≥本科 | 393（41.3） | 770（50.7） | |||
| 未知 | 0（0） | 11（0.7） | |||
| 诊断至开始TKI治疗时间[例（%）] | 279.148 | <0.001 | |||
| <6个月 | 687（72.2） | 1223（80.6） | |||
| 6个月以上 | 108（11.3） | 295（19.4） | |||
| 未知 | 157（16.5） | 0（0） | |||
| TKI治疗时间[月，M（范围）] | 58（1~245） | 27（3~83） | 20.547 | <0.001 | |
| 目前治疗[例（%）] | 110.448 | <0.001 | |||
| 伊马替尼 | 499（52.4） | 1101（72.5） | |||
| 二代或三代TKI a | 425（44.6） | 406（26.7） | |||
| 其他 | 28（2.9）b | 11（0.7） | |||
| 目前TKI[例（%）] | 68.404 | <0.001 | |||
| 进口药 | 524（55.0） | 1009（66.5） | |||
| 国产药 | 400（42.0） | 509（33.5） | |||
| 其他 | 28（2.9）b | 0（0） | |||
| 治疗反应[例（%）] | 82.180 | <0.001 | |||
| 未达CCyR | 103（10.8） | 381（25.1） | |||
| CCyR未达UMRD | 397（41.7） | 521（34.3） | |||
| UMRD | 429（45.1） | 560（36.9） | |||
| 未知 | 23（2.4） | 56（3.7） | |||
注：TKI：酪氨酸激酶抑制剂；CCyR：完全细胞遗传学反应；UMRD：微小残留白血病未测得。a包括达沙替尼、尼洛替尼、氟马替尼、拉多替尼、普纳替尼、耐克替尼；b包括曾服用TKI治疗，目前服用羟基脲、干扰素及停药患者
2015-2016年调查的受访者特征见表1。与2015-2016年受访者相比，本次调查受访者男性比例更低（P<0.001），年龄更大（P<0.001），农村户籍比例更高（P=0.025），学历<本科比例更高（P<0.001）。在TKI治疗中，2021年受访者TKI治疗总时间更长（P<0.001），目前服用二代或三代TKI比例更高（P<0.001），目前服用国产TKI比例更高（P<0.001），获得CCyR及UMRD患者比例更高（P<0.001）。
本次调查中，患者关注问题见图1，关注度超过30%的问题依次为"TKI不良反应及处理"（66%）、"TKI停药"（46%）、"CML疾病危险度"（46%）、"TKI药物减量"（42%）、"生活注意事项"（41%）、"新冠疫苗"（40%）、"TKI医保报销政策"（37%）、"TKI新药进展"（37%）、"药物相互作用"（33%）、"TKI远期疗效"（32%）、"基因监测"（32%）和"TKI耐药"（30%）。与2015-2016年调查共同涉及的16个问题中，受访者对"TKI医保报销政策"、"TKI新药进展"、"TKI远期疗效"、"TKI药物价格"、"CML基础知识"、"生育"、"国产TKI仿制药质量"和"国产与进口TKI转换"的关注度显著降低（P值均<0.01）；对"TKI不良反应及处理"、"基因监测"和"化验报告单解读"的关注度显著提高（P值均<0.01）；对"TKI停药"、"生活注意事项"、"药物相互作用"、"治疗选择"和"TKI剂量调整"的关注度差异无统计学意义。
TKI：酪氨酸激酶抑制剂；生育在<50岁的女性患者中调查；aP<0.05，bP<0.01，cP<0.001
在信息完整的患者（779例）中，纳入社会人口学特征及TKI临床治疗信息，对本次调查新增问题中患者关注较多的4个问题的影响因素进行多因素分析。女性（OR=1.8，95%CI 1.4~2.5，P<0.001）、年龄大（OR=1.0，95%CI 1.0~1.0，P<0.001）和学历≥本科（OR=1.8，95%CI 1.3~2.4，P<0.001）的患者更关注"TKI药物减量"，而目前服用二代或三代TKI（OR=0.6，95% CI 0.4~0.8，P<0.001）、停药（OR=0.2，95% CI 0.1~0.5，P=0.002）以及目前服用国产TKI（OR=0.7，95% CI 0.5~1.0，P=0.037）的患者关注较少。学历≥本科（OR=1.6，95%CI 1.2~2.2，P=0.002）的患者较多关注"疾病危险度"，而治疗反应≥CCyR（OR=0.3~0.6，P<0.001~0.028）以及TKI治疗时间长（OR=1.0，95% CI 1.0~1.0，P=0.038）的患者关注较少。治疗反应≥MMR（OR=2.0~2.3，P=0.003~0.006）的患者较多关注"新冠疫苗"，而目前服用二代或三代TKI（OR=0.7，95% CI 0.5~0.9，P=0.010）、停药（OR=0.4，95% CI 0.1~1.0，P=0.050）以及目前服用国产TKI（OR=0.7，95% CI 0.5~0.9，P=0.014）的患者关注较少。目前服用二代或三代TKI（OR=1.9，95% CI 1.3~2.6，P<0.001）的患者较多关注"TKI耐药"，而治疗反应≥CCyR（OR=0.3~0.5，P<0.001~0.024）的患者关注较少。
本研究是2021年在中国CML患者中进行的大型调研。调研结果显示，目前CML患者最关注的5个问题是"TKI不良反应及处理"（66%）、"TKI停药"（46%）、"CML疾病危险度"（46%）、"TKI药物减量"（42%）和"生活注意事项"（41%）。与2015-2016年相比，本次调研患者更多关注"TKI不良反应及处理"、"基因监测"和"化验报告单解读"；更少关注"TKI医保报销政策"、"TKI新药进展"、"TKI远期疗效"、"TKI药物价格"、"CML基础知识"、"生育"、"国产TKI仿制药质量"和"国产与进口TKI转换"。患者关注的问题与其社会人口学特征及TKI临床治疗特征显著相关。
经济负担曾是CML患者获得最佳治疗的一大阻碍，且经济负担显著影响着患者的TKI治疗选择、服药依从性及疾病监测状况[11,12]。因此，不难理解2015-2016年调研中"TKI医保报销政策"成为患者关注度最高的问题。近几年来，随着伊马替尼、达沙替尼和尼洛替尼先后进入全国医保目录和药物降价，CML患者所需承担的TKI治疗费用大幅下降。因此，在本次调研中，CML患者对"TKI医保报销政策"和"TKI药物价格"的关注度显著下降。
近年来，我国CML患者的TKI治疗结构发生了明显的改变，服用国产TKI和二代TKI的患者比例显著增长。2014年与2020年对我国CML患者TKI治疗状况的调研显示，服用国产仿制TKI的患者由7%增长至37%，服用二代TKI的患者由16%增长至35.4%[8,9]。本研究同样显示，与2015-2016年相比，本次调查受访者中服用国产TKI的患者由33.5%增长至42.0%，服用二代或三代TKI的患者由26.7%增长至44.6%。国内多项研究已证实，国产仿制与原研伊马替尼在CML慢性期患者治疗中的有效性和安全性差异无统计学意义[13]，并且由进口原研药转换为国产仿制药后，其良好的有效性、安全性及CML患者所获得相似的健康相关的生活质量（HRQoL）也已被临床研究所证实[14,15]。基于此，本调研中患者对"国产TKI仿制药质量"和"国产与进口TKI转换"这两个问题的关注度显著降低，表明国产仿制TKI药物质量已被越来越多的CML患者所信任，并取得了较为满意的疗效。尽管本次调研显示选择进口TKI的CML患者仍占多数，由于国产仿制药具有价格低廉、容易获取等优势，在未来预期会受到更多CML患者的欢迎。
耐药是影响CML患者获得不良结局的另一重要因素。在2015-2016年的调研中，半数以上患者对"TKI新药进展"问题给予了关注，表明当时仍有较多CML患者TKI治疗未能达到理想效果。近年来，数种二代、三代TKI相继上市或开展临床试验，解决了部分患者的治疗难题。因此，在本次调研中，患者对"TKI新药进展"的关注度较2015-2016年调研减少了一半。但仍有30%的患者关注"TKI耐药"，关注"TKI耐药"更多见于目前服用二代或三代TKI和治疗反应未达CCyR者。
本次调研中，半数以上CML患者关注"TKI不良反应及处理"，显著高于2015-2016年，而对"TKI远期疗效"的关注度显著下降。本次调研的受访者TKI治疗时间更长、获得CCyR和UMRD比例更高，推测可能与患者在TKI药物的治疗中取得了较为满意的治疗反应，不再过多为CML威胁生命问题而担忧，但经历长期用药中TKI相关不良反应的困扰，期待进一步提高生活质量相关。为进一步减轻患者的经济负担和TKI不良反应，"TKI停药"已成为CML患者所关注的重要问题。然而目前国外研究表明，在获得深层分子学反应的CML患者中，停药失败率近半数[16,17,18]，因此"TKI药物减量"已成为部分患者的治疗追求。本次调研中，多因素分析显示，女性、年龄大、学历≥本科、目前服用伊马替尼、进口TKI的受访者对"TKI药物减量"给予了更多的关注；我们既往研究发现，女性、老年、服用伊马替尼而非二代TKI与更高比例和更严重的患者报告的症状相关[19]；进口TKI价格相对更高；这些可以解释患者更希望TKI减量以期改善药物作用并减轻经济负担。
患者教育在CML疾病全程管理中发挥的作用不容小觑。近年来，在医务工作者的持续努力下，CML疾病相关知识的普及教育取得了成效。本次调研中，关注"CML基础知识"和"生育"[20]的受访者比例显著降低，而关注"基因监测"和"化验报告单的解读"的受访者比例显著提高，而且40%的患者关注"疾病危险度"和"生活中注意事项"，反映出CML患者在长期教育下，自我管理意识和对疾病认知意识的加强。
本次调研正值新型冠状病毒肺炎持续流行时期，近40%的CML患者关注了"新冠疫苗"问题。国外研究显示，恶性血液肿瘤患者的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）感染率和死亡率高于健康人群[21]。2020年新冠疫情期间，本团队对CML患者心理健康状况的调查显示，患病人群相较健康人群具有更高的抑郁、焦虑和痛苦水平[22]。因此可以理解，CML患者更关注国家疫苗接种政策。目前，国家政策中标注白血病患者暂缓接种，仍需更多新冠疫苗在白血病患者中有效性和安全性的研究数据问世，以解决患者困惑。本次调研中，多因素分析显示，治疗反应≥CCyR、目前服用伊马替尼、进口TKI的CML患者对"新冠疫苗"给予了更多的关注，提示治疗反应较好的患者更多关注CML以外疾病的预防。
本研究存在以下缺陷：①通过网络平台发放电子问卷进行调研，老年、文化程度较低及不擅长使用互联网的患者未能纳入本研究，存在受访者选择偏倚；②受访者对疾病诊断、治疗用药和治疗反应的回忆信息未经专业人员证实，可能导致信息不准确；③TKI治疗费用的信息未被收集，无法准确评估患者经济负担的变化；④因2015-2016年调查为匿名调查，无法统计与本次实名调查受访者的重叠比例，可能影响患者关注问题变化的原因分析。
总之，本研究调查了2021年CML患者在TKI治疗过程中关注的问题和影响因素。本研究结果提示，临床医师应了解CML患者的需求，以患者为中心，针对具有不同社会人口学和疾病特征的患者设计合理的治疗策略，关注其身心健康，加强医患沟通，提高TKI总体治疗结局。
所有作者声明无利益冲突
