多发性骨髓瘤（MM）是好发于老年患者的恶性浆细胞疾病。近10余年靶向新药（包括硼替佐米、来那度胺等）、造血干细胞移植及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗的应用，使骨髓瘤患者的疗效和预后取得了革命性进步[1]，但MM至今仍无法治愈，患者终将面临疾病复发进展，进而难治[2]。如何为复发/难治性MM（RRMM）患者选择治疗方案仍然是临床面临的难题。泊马度胺是第三代免疫调节剂，具有多重抗骨髓瘤机制，通过与Cereblon结合激活E3泛素连接酶复合物活性，促进底物蛋白Ikaros和Aiolos泛素化和蛋白水解，抑制MM细胞增殖[3-5]，并发挥免疫调节和抗血管生成作用，对既往硼替佐米及来那度胺等靶向药物耐药的MM患者有显著疗效。2013年泊马度胺被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗RRMM，2020年11月泊马度胺在我国获批上市。目前泊马度胺在国内应用时间较短，其治疗RRMM的疗效、安全性数据较少。因此本研究回顾性分析50例应用泊马度胺治疗的RRMM患者的疗效及安全性，旨在为RRMM患者的治疗选择提供借鉴和参考。
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多发性骨髓瘤（MM）是好发于老年患者的恶性浆细胞疾病。近10余年靶向新药（包括硼替佐米、来那度胺等）、造血干细胞移植及嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞免疫治疗的应用，使骨髓瘤患者的疗效和预后取得了革命性进步[1]，但MM至今仍无法治愈，患者终将面临疾病复发进展，进而难治[2]。如何为复发/难治性MM（RRMM）患者选择治疗方案仍然是临床面临的难题。泊马度胺是第三代免疫调节剂，具有多重抗骨髓瘤机制，通过与Cereblon结合激活E3泛素连接酶复合物活性，促进底物蛋白Ikaros和Aiolos泛素化和蛋白水解，抑制MM细胞增殖[3,4,5]，并发挥免疫调节和抗血管生成作用，对既往硼替佐米及来那度胺等靶向药物耐药的MM患者有显著疗效。2013年泊马度胺被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗RRMM，2020年11月泊马度胺在我国获批上市。目前泊马度胺在国内应用时间较短，其治疗RRMM的疗效、安全性数据较少。因此本研究回顾性分析50例应用泊马度胺治疗的RRMM患者的疗效及安全性，旨在为RRMM患者的治疗选择提供借鉴和参考。
回顾性分析2020年11月至2021年10月在上海长征医院血液科应用泊马度胺治疗的50例RRMM患者的疗效及安全性。患者既往接受至少一线治疗后疾病进展或复发难治，接受以泊马度胺为主的三药方案治疗至少2个疗程。每疗程评估泊马度胺的疗效、安全性及患者的预后。收集RRMM患者泊马度胺治疗前的基线指标，包括性别、年龄、M蛋白类型、DS（Durie-Salmon）分期、国际分期系统（ISS）分期、修订后的国际分期系统（R-ISS）分期、血红蛋白、β2-微球蛋白、血清乳酸脱氢酶、血肌酐、血清游离轻链（sFLC）和骨髓浆细胞水平等。通过间期荧光原位杂交（FISH）检测细胞遗传学特征，包括：IgH重排（阈值5%）、del（13q）（阈值20%）、1q21扩增（阈值20%）、del（17p）（阈值20%）、t（4;14）（阈值10%）、t（14;16）（阈值10%）、t（11;14）（阈值10%）。高危细胞遗传学异常（CA）的定义是FISH检测出del（17p）、t（4;14）、t（14;16）。
50例RRMM患者均接受至少2个疗程以泊马度胺为基础的三药联合治疗，具体方案如下：①以泊马度胺联合烷化剂为基础的方案：PCd（泊马度胺+地塞米松+环磷酰胺）方案20例（40.0%），具体为泊马度胺4 mg/d，第1~21天；地塞米松20 mg，每周2次；环磷酰胺200 mg/m2，每周1次。②泊马度胺联合蛋白酶体抑制剂：PVd（泊马度胺+硼替佐米+地塞米松）方案20例（40.0%），具体为：泊马度胺4 mg/d，第1~21天；硼替佐米1.3 mg·m-2·d-1，第1、4、7、10天；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、7、8、10、11天。③泊马度胺联合CD38单抗为基础的方案：DPd（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）方案10例（20.0%），具体为：达雷妥尤单抗16 mg/kg，第1、2疗程的第1、8、15、22天，第3、4疗程的第1、15天，第5疗程及以后每月1次；泊马度胺4 mg/d，第1~21天；地塞米松20 mg/d，第1、2、4、5、7、8、10、11天。
患者出现3级以上血液学不良反应时，暂停化疗并予对症支持治疗，不良反应消失后，泊马度胺剂量调整至2 mg/d，继续治疗1个疗程。如后续未发生3级以上不良反应，可尝试恢复泊马度胺剂量至4 mg/d。如下个疗程患者仍出现3级以上不良反应，可将三药联合方案中除泊马度胺和地塞米松以外的化疗药物（如环磷酰胺、硼替佐米、达雷妥尤单抗）在每疗程按总剂量的25%、50%依次进行剂量下调，如仍有3级以上不良反应，考虑调整为其他化疗方案。在患者入院后常规进行血栓筛查，按照《2020美国血液病学会深静脉血栓及肺动脉栓塞指南》[6]进行评估，根据患者病情及个人情况，选择口服阿司匹林100 mg/d或利伐沙班10 mg/d预防深静脉血栓形成，患者出现临床症状后完善血管彩超。
MM的诊断及疗效评估标准参照2020年MM诊治指南[7]，疗效分为严格意义的完全缓解（sCR）、完全缓解（CR）、非常好的部分缓解（VGPR）、部分缓解（PR）、微小缓解（MR）、血液学稳定（SD）及疾病进展（PD）。总缓解率（ORR）为sCR率、CR率、VGPR率及PR率之和。治疗相关不良反应评估按照美国常见不良反应术语评定标准5.0版进行评定。
随访方式为查阅患者的住院记录、门诊病历及电话随访，随访截止时间为2022年3月22日。中位随访时间9.0（1.9~16.8）个月。疾病无进展生存（PFS）时间定义为开始泊马度胺治疗至疾病进展或末次随访时间，总生存（OS）时间定义为患者开始泊马度胺治疗至因任何原因死亡的时间。
采用SPSS 25.0软件进行统计学分析，R语言4.1.3软件作图，连续变量以中位数（范围）形式描述，分类变量以例数（百分比）形式描述，采用Kaplan-Meier法分析OS和PFS，P<0.05为差异有统计学意义。
其中年龄>65岁患者23例（46%），中位年龄为63（44~79）岁，男30例（60%）。32例（64%）患者HGB<100 g/L，5例（10%）患者血肌酐≥2 g/L，31例（62%）患者β2-微球蛋白≥3.5 mg/L，26例（52%）患者乳酸脱氢酶≥245 U/L。所有患者均为DS分期Ⅲ期，其中38例（76%）患者为ⅢA期，12例（24%）患者为ⅢB期；ISS分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分别为3例（6%）、19例（38%）和28例（56%）；R-ISS分期Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期患者分别为1例（2%）、32例（64%）和17例（34%）。M蛋白类型中IgG型23例（46%），IgA型10例（20%），IgD型9例（18%），轻链型8例（16%）。11例（22%）患者伴高危CA。21例（42%）患者合并一处或多处髓外病变，其中15例伴骨旁侵犯（累及胸椎、髂骨、肋骨等），3例伴中枢侵犯，2例伴肝脏侵犯，3例伴胸膜侵犯，1例伴左下肢软组织侵犯，1例伴齿龈侵犯。FISH检测示：del（17p）7例（14%），t（4;14）6例（12%），1q21扩增36例（72%）。前期中位治疗线数为3（1~7）线，从诊断至开始接受泊马度胺治疗的中位时间为63.4（2.5~174.9）个月。16例（32%）患者既往进行了自体造血干细胞移植。50例患者中40例（80%）既往对来那度胺耐药，36例（72%）既往对硼替佐米耐药，15例（30%）既往对CD38单抗耐药，4例（8%）既往对CAR-T细胞免疫治疗耐药。单药耐药患者13例，两药耐药患者16例，三种及以上药物耐药患者21例。前线治疗最佳疗效为sCR、CR、VGPR、PR、<PR者分别为9、10、15、13、3例。
50例RRMM患者接受至少2个疗程以泊马度胺为基础的三药方案治疗，中位接受4（2~13）个疗程治疗，中位随访时间9（1.9~16.8）个月。ORR为68%，具体为：2例PD，9例SD，5例MR，23例PR，6例VGPR，3例CR，2例sCR。
亚组分析显示，伴高危CA[伴17p-、t（4;14）]患者11例，PCd方案6例、PVd方案3例、DPd方案2例，ORR为36.3%；不伴高危CA患者39例，PCd方案17例、PVd方案14例、DPd方案8例，ORR达76.9%，组间比较差异有统计学意义（P=0.016）。伴髓外病变患者21例，PCd方案9例、PVd方案6例、DPd方案6例，ORR为71.4%；无髓外病变患者29例，PCd方案11例、PVd方案14例、DPd方案4例，ORR为65.5%，组间差异无统计学意义（P=0.449）。PCd组患者20例，ORR为60.0%；PVd组患者20例，ORR为70.0%；DPd组患者10例，ORR为80.0%，三组间ORR的差异无统计学意义（P=0.537）。不同耐药患者疗效分析：来那度胺耐药组患者40例，PCd方案17例、PVd方案14例、DPd方案9例，ORR为65.0%；硼替佐米耐药组患者36例，PCd方案15例、PVd方案13例、DPd方案8例，ORR为77.0%；CD38耐药组患者15例，PCd方案5例、PVd方案7例、DPd方案3例，ORR为60.0%；CAR-T细胞耐药患者4例，PCd方案2例、PVd方案1例、DPd方案1例，其中2例获得PR，2例获得CR。
50例RRMM患者的中位PFS时间为9.3个月，1年PFS率为39.2%，中位OS时间为15.0个月，1年OS率为65.5%。
伴高危CA组与不伴高危CA组患者的中位PFS时间分别为8.8个月和9.4个月，1年PFS率分别为38.2%和39.0%（P=0.804），中位OS时间分别为未达到和14.9个月，1年OS率分别为70.1%和62.1%（P=0.905）。伴髓外病变组与无髓外病变组的中位PFS时间分别为6.6个月和9.4个月，1年PFS率分别为32.7%和42.8%（P=0.325），中位OS时间分别为14.9个月和未达到，1年OS率分别为61.0%和61.5%（P=0.331）。PCd组、PVd组和DPd组患者中位PFS时间分别为9.0个月、8.8个月和14.3个月，1年PFS率分别为26.4%、38.9%和58.3%（P=0.471），1年OS率分别为57.1%、63.3%和90.0%，中位OS时间均为未达到（P=0.296），三组患者PFS和OS的差异均无统计学意义。
本研究中，患者3级或4级不良反应发生率为38%。3级或4级白细胞减少5例（10%），3级或4级血小板减少4例（8%），3级或4级贫血6例（12%）。12例（24%）患者出现感染，其中6例（12%）出现肺部感染。1例患者出现3级腹泻。在积极预防深静脉血栓情况下，有1例（2%）患者发生下肢深静脉血栓。此外，2例患者出现皮疹伴瘙痒，抗过敏治疗后好转，1例患者出现失眠。未报告不良反应相关死亡。
泊马度胺是第三代免疫调节剂，对骨髓瘤细胞的抗增殖效应是沙利度胺的100倍、来那度胺的10倍[5]。2013年泊马度胺获得FDA批准用于治疗RRMM患者。泊马度胺联合低剂量地塞米松（Pd）方案治疗RRMM患者的疗效优于泊马度胺单药治疗，显著延长患者的PFS时间和OS时间。后续临床研究关注Pd方案联合其他药物治疗RRMM，如联合环磷酰胺、蛋白酶体抑制剂（包括硼替佐米、卡非佐米）、CD38单抗等。2020年11月泊马度胺在中国获批上市。为观察泊马度胺的疗效及预后，我中心对50例接受以泊马度胺为基础方案治疗的RRMM患者的疗效及预后进行回顾性分析。研究结果显示，50例RRMM患者的ORR达68%，中位PFS时间为9.3个月，中位OS时间为15.0个月，总体疗效与既往报道相近。泊马度胺治疗RRMM患者的安全性良好，最常见的3~4级不良反应为骨髓抑制和感染。本研究显示了以泊马度胺为基础的三药联合方案的有效性及安全性。
环磷酰胺是常用于MM治疗的经典烷化剂类药物。本研究中20例患者接受PCd方案治疗，该组ORR达60.0%，与既往报道类似。Baz等[8]在2016年率先报道了PCd方案的Ⅱ期临床试验结果，在至少接受二线治疗且对来那度胺耐药的RRMM患者中，ORR达64.7%，PFS时间为9.5个月。亚洲骨髓瘤工作网进行了一项前瞻性Ⅱ期研究（AMN001试验），纳入136例既往接受硼替佐米治疗且对来那度胺耐药或难治的RRMM患者，39例接受PCd方案治疗，ORR为43.6%，中位缓解持续时间为12.6个月，中位OS时间为16.3个月[9]。上述研究中PCd组患者ORR较本研究低，可能与药物可及性相关，上述研究中半数以上患者接受至少三线治疗，18.4%患者前期对卡非佐米、伊沙佐米、帕比司他、CD38单抗或依洛珠单抗耐药，接受自体造血干细胞移植比例（50%）也显著高于本研究（32%）。来自法国的真实世界研究显示，PCd方案治疗RRMM患者的ORR达76%，其中VGPR及以上的比例为27%，中位PFS时间为7.3个月，与本研究的疗效及预后相近[10]。本研究PVd治疗组中，20例患者ORR为70.0%，与Ⅲ期OPTIMISMM试验结果相近[11]。OPTIMISMM试验中PVd方案的ORR较Vd方案显著升高（82.2%对50.0%）。OPTIMISMM试验中亚洲患者的分析显示，中位随访14.8个月，12例接受PVd方案治疗的日本RRMM患者的ORR达100%，中位PFS时间为17.6个月[12]。2017年FDA批准CD38单抗与泊马度胺、地塞米松（DPd）联合治疗接受过来那度胺和蛋白酶体抑制剂治疗的MM患者。本研究10例接受DPd方案治疗患者的ORR达80.0%，略高于APOLLO研究中的69%[13]，可能与亚组样本量小、前期治疗不同、首次复发患者比例较高、纳入高龄患者少、患者地域差异等因素相关。
亚组分析显示，11例合并高危CA患者接受泊马度胺治疗的ORR仅为36.3%，明显低于不伴高危CA患者（76.9%）。尽管伴高危CA组患者数少，本研究仍提示DPd方案治疗可使高危患者获益。本研究中伴高危CA组与不伴高危CA组患者PFS与OS的差异无统计学意义，可能是由于部分治疗周期较短的患者尚未获得最佳缓解，还需要长期随访，延长观察时间。由于本研究为真实世界的回顾性研究，目前患者例数有限，且后续治疗及基线差异等均可影响预后，未来还需要进一步扩大样本量及前瞻性研究加以验证。伴髓外病变的MM患者预后不良，如何治疗是临床面临的难题。本研究中伴髓外病变的RRMM患者ORR达71.4%，提示泊马度胺联合化疗方案在伴髓外病变的MM患者中疗效较好。既往文献也有类似报道，6例伴髓外病变MM患者基于泊马度胺治疗的ORR达83%[14]。
在安全性方面，本研究中观察到最常见的3级以上不良反应为白细胞减少、血小板减少、贫血和感染。在积极预防的情况下，1例患者出现深静脉血栓，总体安全性良好。2017年Ⅰ/Ⅱ期临床试验评估泊马度胺治疗RRMM的安全性，最常见的3级以上不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少，10%患者发生深静脉血栓[15]。本研究不良反应发生情况基本与上述研究类似，但深静脉血栓发生率更低，可能与目前MM诊治中常规进行预防性抗凝治疗、本研究样本量较小相关。在韩国老年患者中进行的PCd方案研究中，3级以上不良反应主要为血液学不良反应及感染，发生率均高于本研究，可能与患者高龄、免疫力低相关[16]。
综上所述，以泊马度胺为基础的三药联合方案治疗RRMM患者的疗效及安全性良好，与既往国外报道结果类似，未来有待进一步行大样本前瞻性研究及长期随访，观察其远期疗效及安全性。
所有作者声明无利益冲突
