探究我国意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）患者的临床特征及疾病进展相关因素。
回顾性分析2004年1月至2022年1月北京协和医院确诊的1 037例MGUS患者的临床资料。
1 037例患者中，男636例（61.3%），中位诊断年龄58（18~94）岁，中位血清单克隆免疫球蛋白（M蛋白）水平为2.7（0~29.4）g/L。IgG型、IgA型、IgM型、IgD型、轻链型分别为380例（59.7%）、143例（22.5%）、103例（16.2%）、4例（0.6%）、6例（0.9%）。血清游离轻链比例（sFLCr）异常患者171例（31.9%）。按照梅奥危险分层，低危、中低危、中高危、高危组患者分别为254例（59.5%）、126例（29.5%）、43例（10.1%）、4例（0.9%）。中位随访47（1~204）个月后，34例（4.3%）发生疾病进展，22例（2.8%）死亡，进展率为1.06（0.99~1.13）/100人年。IgM-MGUS的进展率显著高于非IgM-MGUS（2.87/100人年对0.99/100人年，P=0.002）。在非IgM-MGUS组患者中，梅奥分层为低危、中低危、中高危组患者的进展率依次为0.32（0.25~0.39）/100人年、1.82（1.55~2.09）/100人年和2.71（1.93~3.49）/100人年，差异有统计学意义（P=0.005）。
与非IgM-MGUS相比，IgM-MGUS的疾病进展风险更高。梅奥危险分层模型适用于中国非IgM-MGUS患者。
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意义未明的单克隆丙种球蛋白血症（MGUS）是一类常见的癌前病变[1]。临床常用的MGUS危险度分层模型是梅奥诊所提出的基于血清M蛋白水平、M蛋白类型和血清游离轻链比例（sFLCr）三个因素的疾病进展风险分层模型[2]。目前国内尚缺少大宗MGUS患者的临床特征及疾病进展研究，因此，本研究回顾性分析了单中心1 073例MGUS患者的临床资料，以探究中国MGUS患者的临床特征及疾病进展的危险因素。
共纳入1 037例2004年1月至2022年1月在北京协和医院确诊的MGUS患者。所有患者均符合以下诊断标准：①血清M蛋白<30 g/L；②骨髓单克隆浆细胞<10%；③不存在浆细胞增殖相关的终末器官损害及SLiM表现[1]。收集患者的临床资料，包括人口学资料、实验室检查、生存及疾病进展情况等。IgM型MGUS定义为符合以下标准：①血清存在IgM型M蛋白；②骨髓内无淋巴浆细胞浸润；③缺乏相关症状或器官损害[1]。
梅奥危险分层模型包括3个危险因素：血清M蛋白>15 g/L、M蛋白分类为非IgG型、sFLCr异常（定义为<0.26或>1.65）。按照危险因素数目对患者进行分层：低危：0个危险因素；中低危：1个危险因素；中高危：2个危险因素；高危：3个危险因素。
通过门诊病历系统或电话进行随访，末次随访时间为2022年3月31日。疾病进展定义为冒烟型骨髓瘤、多发性骨髓瘤（MM）、华氏巨球蛋白血症（WM）、轻链型淀粉样变、B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、孤立性浆细胞瘤等淋巴细胞或浆细胞肿瘤，其中IgM型MGUS进展为WM需满足骨髓内出现淋巴浆细胞浸润，且存在WM相关临床症状。无进展生存（PFS）期定义为自患者确诊至疾病进展或因任何原因死亡的时间。总生存（OS）期定义为自患者确诊至因任何原因死亡或末次随访的时间。
采用SPSS 22.0软件、R 4.0.2、Stata 16进行统计学分析，采用R 4.0.2作图。分类变量用例数（百分比）描述，连续变量采用中位数（范围）描述。人年进展率的计算公式为随访期内进展病例数/∑[患者随访时长（年）]。利用泊松分布计算95%置信区间，利用iri函数（Stata 16）进行进展率差异检验[3]。所有检验为双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。
共纳入1 037例患者，其中男636例（61.3%），中位诊断年龄58（18~94）岁，471例（45.4%）为体检发现。中位血清M蛋白水平为2.7（0~29.4）g/L，其中<5 g/L、≥5 g/L且≤10 g/L、>10 g/L且≤15 g/L、>15 g/L者分别为749例（74.4%）、150例（14.9%）、59例（5.9%）、48例（4.8%）。在有血清M蛋白类型数据的636例患者中，IgG型380例（59.7%）、IgA型143例（22.5%）、IgM型103例（16.2%）、IgD型4例（0.6%）、单纯轻链型6例（0.9%）。血清轻链类型κ型327例（50.4%）、λ型322例（49.6%）。背景免疫球蛋白降低（IgG降低定义为IgG<7 g/L，IgA降低定义为IgA<0.7 g/L，IgM降低定义为IgM<0.4 g/L）数量为0个、1个、2个、3个的患者依次为430例（76.1%）、109例（19.3%）、25例（4.4%）、1例（0.2%）。高IgM血症（IgM>2.3 g/L）患者77例（14.2%）。sFLCr异常患者171例（31.9%）。427例患者具有完整的梅奥危险分层数据，其中低危组254例（59.5%）、中低危组126例（29.5%）、中高危组43例（10.1%）、高危组4例（0.9%）。
795例患者具有长期随访信息，中位随访时间为47（1~204）个月，总计随访3 267.0人年。共有34例（4.3%）患者出现疾病进展。其中，4例（11.8%）进展为冒烟型骨髓瘤，11例（32.4%）进展为MM，5例（14.7%）进展为WM，7例（20.6%）进展为轻链型淀粉样变，6例（17.6%）进展为B-NHL，1例（2.9%）进展为孤立性浆细胞瘤。中位PFS期尚未达到。死亡22例（2.8%），其中2例（9.1%）死于疾病进展，20例（90.9%）死于其他疾病，中位OS期尚未达到，总体死亡率为0.70（0.64~0.76）/100人年。
在非IgM-MGUS组（439例）中，3例（17.6%）进展为冒烟型骨髓瘤，8例（47.1%）进展为MM，4例（22.4%）进展为轻链型淀粉样变，1例（5.6%）进展为B-NHL，1例（5.6%）进展为孤立性浆细胞瘤。IgM-MGUS组（83例）中，5例（45.4%）进展为WM，5例（45.4%）进展为B-NHL，1例（9.1%）进展为轻链型淀粉样变。非IgM-MGUS组和IgM-MGUS组患者的死亡率分别为0.41（0.35~0.47）/100人年和2.49（2.15~2.82）/100人年（P<0.001）。
MGUS患者的总体进展率为1.06（0.99~1.13）/100人年。梅奥分层低危、中低危、中高危、高危组患者的进展率分别为0.31/100人年、2.25/100人年、2.95/100人年、22.57/100人年（P<0.001）。IgM-MGUS组的进展率显著高于非IgM-MGUS组[2.87（2.51~3.24）/100人年对0.99（0.89~1.08）/100人年，P=0.002]。
在非IgM-MGUS组患者中，梅奥分层为低危、中低危、中高危组患者的进展率依次为0.32（0.25~0.39）/100人年、1.82（1.55~2.09）/100人年和2.71（1.93~3.49）/100人年（P=0.005）（表1）。在IgM-MGUS组患者中，血清M蛋白>15 g/L与≤15 g/L患者的疾病进展率差异无统计学意义（P=0.131），sFLCr异常与正常患者疾病进展率的差异无统计学意义（P=0.386），不同梅奥危险分层患者的疾病进展率差异无统计学意义（P=0.445）（表1）。
非IgM-MGUS组与IgM-MGUS组疾病进展的危险因素分析
非IgM-MGUS组与IgM-MGUS组疾病进展的危险因素分析
| 因素 | 非IgM-MGUS（439例） | IgM-MGUS（83例） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 进展率/100人年（95%CI） | RR（95%CI） | P值 | 进展率/100人年（95%CI） | RR（95%CI） | P值 | |
| 年龄 | 0.052 | 0.357 | ||||
| ≤65岁 | 1.24（1.12~1.36） | 1 | 3.09（2.55~3.64） | 1 | ||
| >65岁 | 0.39（0.28~0.50） | 0.32（0.26~0.39） | 2.45（1.98~2.93） | 0.79（0.51~1.22） | ||
| 性别 | 0.225 | 0.193 | ||||
| 女 | 1.20（1.04~1.36） | 1 | 3.80（3.11~4.50） | 1 | ||
| 男 | 0.83（0.71~0.94） | 0.69（0.57~0.83） | 2.22（1.82~2.62） | 0.58（0.37~0.91） | ||
| 血清M蛋白 | <0.001 | 0.131 | ||||
| ≤15 g/L | 0.76（0.67~0.84） | 1 | 3.07（2.60~3.54） | 1 | ||
| >15 g/L | 3.28（2.58~3.98） | 4.32（2.90~6.42） | 12.64（8.62~16.67） | 4.12（1.29~13.18） | ||
| sFLCr | 0.025 | 0.386 | ||||
| 正常 | 0.62（0.52~0.71） | 1 | 3.51（2.74~4.28） | 1 | ||
| 异常 | 1.81（1.56~2.07） | 2.94（2.35~3.68） | 4.44（3.67~5.20） | 1.26（0.73~2.18） | ||
| M蛋白类型 | 0.003 | |||||
| IgG型 | 0.72（0.63~0.82） | 1 | － | － | ||
| IgA型 | 2.97（2.65~3.30） | 4.11（3.31~5.10） | － | － | ||
| 梅奥危险分层 | 0.005 | 0.445 | ||||
| 低危 | 0.32（0.25~0.39） | 1 | － | － | ||
| 中低危 | 1.82（1.55~2.09） | 5.71（4.52~7.22） | 3.51（2.74~4.28） | 1 | ||
| 中高危 | 2.71（1.93~3.49） | 8.50（5.20~13.90） | 3.18（2.48~3.88） | 0.91（0.51~1.60） | ||
| 高危 | － | － | 25.42（18.44~32.41） | 7.24（1.71~30.71） | ||
注 MGUS：意义未明的单克隆丙种球蛋白血症；sFLCr：血清游离轻链比例；-：无数据
MGUS是一种较为常见的癌前疾病，在欧美地区50岁以上人群中的发病率约为3.2%[4]。本中心基于健康人群体检数据的MGUS流行病学调查发现，50岁以上人群中MGUS的患病率约为1.11%，低于欧美人群[5]。MGUS可进展为恶性浆细胞疾病或淋巴细胞增殖性疾病，既往研究表明MGUS患者的进展率为1.0（0.9~1.2）/100人年，中位生存期约为20年[2]。本研究中患者的进展率为1.06（0.99~1.13）/100人年，与既往研究基本一致。
基线临床特征可以预测MGUS的进展风险。2007年Pérez-Persona等[6]提出了PETHEMA模型，此模型需要骨髓流式细胞术检查结果，而MGUS患者往往不进行骨髓检查，因此该模型的临床应用价值较低。2014年瑞士一项纳入728例MGUS患者的研究表明，正常免疫球蛋白减少可能与疾病进展相关[7,8]。2018年Kyle等[2]总结了梅奥诊所随访20年的1 384例患者的临床数据，提出血清M蛋白>15 g/L、M蛋白类型为IgM型和sFLCr异常是MGUS进展的危险因素，根据危险因素数目进行分层后，低危组、中低危组、中高危组、高危组的疾病进展率分别为0.4/100人年、1.0/100人年、1.7/100人年和3.6/100人年（P<0.001）。本研究结果与梅奥诊所报告的危险分层趋势基本一致，其中高危组疾病进展率与既往研究相比差异较大，可能是由于该组仅有4例患者导致统计偏倚较高。
MGUS的疾病进展类型与M蛋白类型相关。不同M蛋白类型MGUS的临床特征和受累细胞具有显著差异，因此其进展模式并不相同[9]。非IgM型MGUS通常起病于经历了类别转换的成熟浆细胞，具有进展为冒烟型骨髓瘤并进一步发展为MM的倾向。而IgM型MGUS的受累细胞类型通常为未经过类别转换的淋巴细胞，因此倾向于进展为淋巴瘤或WM，进展风险相对更高，还有少数也可进展为轻链型淀粉样变[10]。轻链型MGUS更容易进展为轻链型MM、轻链型淀粉样变或轻链沉积病[11,12]。本研究同样表明，IgM-MGUS的进展率高于非IgM-MGUS，MM（100%）及冒烟型骨髓瘤（100%）均进展自非IgM-MGUS，WM（100%）和大部分B-NHL（83.3%）均进展自IgM-MGUS患者。
在进展危险因素方面，本研究同样显示，不同梅奥危险分层的非IgM-MGUS患者的进展率具有显著差异。但M蛋白水平、sFLCr和梅奥危险分层均与IgM-MGUS组的疾病进展无关。2017年Andrade-Campos等[13]的一项研究发现受累和非受累血清重/轻链比值异常增高与IgM-MGUS进展相关。IgM-MGUS的其他进展危险因素还包括CXCR4、MYD88等基因突变[14]，本研究证实了IgM-MGUS和非IgM-MGUS在临床特征和进展模式上有一定差别，IgM-MGUS的疾病进展相关因素仍有待进一步探究。
综上，IgM-MGUS患者的长期疾病进展风险较非IgM-MGUS患者更高，容易进展为WM和B-NHL。梅奥诊所提出的梅奥危险分层模型适用于非IgM-MGUS患者，但不适用于IgM-MGUS患者。
所有作者声明无利益冲突
