通过高剂量二甲基甲酰胺（DMF）染毒大鼠，比较延迟观察期前后DMF相关肝毒性指标及DMF血液代谢产物水平，探讨高剂量DMF致大鼠肝毒性及代谢的延迟作用。
将12只SPF级SD雄性大鼠随机分为1 d DMF+2 d延迟组、3 d DMF组、3 d DMF+3 d延迟组和对照组4组。1 d DMF+2 d延迟组单次1 d灌胃，延迟观察2 d，第4天处死；3 d DMF组连续3 d灌胃，第4天处死；3 d DMF+3 d延迟组连续3 d灌胃，延迟观察3 d，第7天处死；对照组灌胃去离子水3 d，第7天处死。每组3只，灌胃剂量为每天1 000 mg/kg体重。对各组大鼠进行日常观察及体重记录，测定血生化指标，包括丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素（TBIL）等；记录肝和肾的重量并计算脏器系数，检测肝和肾的病理学变化；测定各组大鼠血红蛋白加合物（NMHb）浓度。
各组大鼠实验第1~3天未见明显中毒体征和体重变化；第4~6天（延迟观察期内），3 d DMF+3 d延迟组所有大鼠体型瘦弱，四肢无力，且体重增长速度明显低于对照组，差异有统计学意义（F=30.07，P<0.05）。与对照组比较，3 d DMF组大鼠AST和LDH明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。与对照组比较，3 d DMF+3 d延迟组大鼠肝脏器系数明显升高，差异有统计学意义（P<0.05）。3 d DMF组和3 d DMF+3 d延迟组大鼠各有1例和3例肉眼可见肝脏病变。病理结果显示，1 d DMF+2 d延迟组、3 d DMF组和3 d DMF+3 d延迟组主要病理变化分别为肝细胞点状坏死、肝细胞局灶性坏死和肝细胞大片坏死。对照组大鼠未检出NMHb，与3 d DMF组比较，3 d DMF+3 d延迟组NMHb浓度明显升高，差异有统计学意义（F=135.46，P<0.05）。
高剂量DMF染毒可能导致大鼠的肝毒性和代谢的延迟作用。
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二甲基甲酰胺（N，N-dimethylformamide，DMF）是一种重要的化工原料和性能优良的有机溶剂，主要应用于皮革、纺织、医药、农药、染料和电子等行业。在DMF生产和使用场所，DMF可经呼吸道和皮肤暴露而被人体吸收。DMF的职业危害主要是引起急、慢性中毒性肝损伤[1,2,3]。研究表明，尿中N-甲基甲酰胺（NMF），尿中巯基尿酸（AMCC）和血液中血红蛋白加合物（NMHb）是DMF的主要代谢产物[4,5,6]。由于血液中红细胞更新时间较长，NMHb能在较长时间内维持体内相对稳定的水平。研究表明，NMHb是可以反映DMF职业暴露水平的生物标志物，并具有体内存在时间长（4个月）、采样时间灵活等优点[7]。20世纪80~90年代，国外少数研究者发现，高剂量DMF组大鼠的尿中代谢产物NMF或AMCC低于低剂量组[8,9]，推测高剂量DMF染毒可能导致代谢延迟或代谢抑制。在经济合作与发展组织（OECD）关于DMF的毒性资料中，也提到了高剂量DMF染毒可观察到代谢的延迟[10]。此外，DMF的靶器官为肝脏，其代谢过程与DMF引起的肝毒性明显相关[8]，但DMF的肝毒性是否也会在高剂量发生延迟却不清楚。由于常规动物实验中的临床观察都在染毒后同一时间进行，如果DMF存在高剂量或重复高剂量暴露导致肝毒性和代谢的延迟作用，在同一时间观察不同剂量组的反应时，将会得出不符合剂量-反应关系的结果。然而，关于高剂量DMF导致代谢延迟的资料并不全面，高剂量DMF是否引起肝毒性效应的延迟以及可引起哪些指标的延迟也尚未确定。因此，我们通过高剂量DMF染毒大鼠，比较染毒延迟期前后DMF暴露相关的肝毒性指标以及NMHb水平，探讨高剂量DMF导致肝毒性及代谢的延迟作用。
