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同时型多发骨肉瘤一例报告及系统文献复习
中华骨科杂志, 2020,40(22) : 1557-1566. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20200506-00313
摘要

分析同时型多发骨肉瘤（synchronous multifocal osteosarcoma，SMOS）的好发年龄、性别、发病部位、肿瘤学特征、以及不同治疗方式的存活时间。在医学常用外文数据库检索"multifocal osteosarcoma"，在医学常用中文数据库检索"多发骨肉瘤、多灶性骨肉瘤、多中心骨肉瘤"，时间选取1949至2020年，所有被检索的文献及参考文献均被用于分析，经文题、摘要、全文内容二次筛选，共筛选出80篇文献，将所涉及的同时型多发骨肉瘤患者作为研究对象，删除重复报告的病例；收集每例入选患者的性别、年龄、发病部位、碱性磷酸酶、病理类型、治疗方式、存活时间等。采用系统分析的方法对数据进行分项研究。将本例患者及从80篇文献中筛选出的263例，共264例同时型多发骨肉瘤患者纳入研究进行系统分析，发病年龄为2~70岁，平均16.17岁，高发年龄10~20岁；男女比例为1.76∶1。188例（92.16%，188/204）患者发病部位位于四肢。135例（95.10%，135/142）患者碱性磷酸酶升高。134例（76.14%，134/176）患者病理类型为成骨细胞型骨肉瘤。有3例患者合并低钙血症、2例患者合并贫血。15例放弃治疗的患者（15/58）平均生存时间为4.51月；23例化疗的患者（23/58），平均生存时间为8.97个月；11例术前化疗+手术治疗的患者（11/58），平均生存时间为16.17个月；9例新辅助化疗+手术+术后化疗的患者（9/58），平均生存时间为23.28月。同时型多发骨肉瘤较为罕见，恶性程度高，预后差，高发年龄为10~20岁，目前最有效的治疗方法是新辅助化疗+手术+术后化疗。

引用本文: 武壮壮, 吕智, 李立志, 等.  同时型多发骨肉瘤一例报告及系统文献复习 [J] . 中华骨科杂志, 2020, 40(22) : 1557-1566. DOI: 10.3760/cma.j.cn121113-20200506-00313.
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多发骨肉瘤（multiple osteosarcoma，MOS）又称为多灶性骨肉瘤、多中心骨肉瘤，是一种相对少见但侵袭性更强的骨肉瘤，定义为患者体内存在两个或者两个以上的骨肉瘤病灶但不伴有肺转移或者内脏转移，是骨肉瘤的一个罕见亚型，约占骨肉瘤病例的1%~5%[1,2,3,4]。根据多中心病灶出现的时间将多发骨肉瘤分为两类：最初诊断时发现多病灶即定义为同时型多发骨肉瘤（synchronous multifocal osteosarcoma，SMOS），而在对原发灶有效的初始治疗后患者出现新的病灶则定义为异时型多发骨肉瘤（metachronous multifocal osteosarcoma，MMOS）一般以病灶出现间隔6个月为限[2、5]。SMOS多见于儿童和青少年，约占所有骨肉瘤的0.4%~4.2%[6,7]。其具有恶性程度更高、存活期短、预后更差的特点。现将1例SMOS患者，及检索国内外文献获得的263例SMOS患者结合文献分析讨论，目的在于：①总结SMOS的发病年龄、性别差异、发病部位等；②分析不同方法治疗SMOS的生存时间差异；③讨论发病机制以及未来的治疗方向。

临床资料

女，10岁，主因无明显诱因出现右腘窝处疼痛1个月，于2019年1月12日至我院就诊。入院查体：右股骨远端可触及肿物、不规则、质硬、局部皮温高、压痛（+）。入院后化验示：碱性磷酸酯酶为3 242 U/L。右股骨远端正位、侧位X线片示右股骨远端可见高密度斑片状影；胸部CT扫描未见明显异常；股骨MR检查示右股骨中远端可见不规则异常信号影；ECT检查示左侧肱骨中上段、右侧股骨中下段及膝关节显像剂分部异常浓聚（图1）。

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图1
患儿入院时的影像学表现　A　术前右股骨正位、侧位X线片示右股骨远端高密度斑片状影，边缘不清，远端内外侧骨缘毛糙，可见骨膜反应　C~F　术前MR检查T1WI及T2WI分别从冠状面和水平面显示右股骨中远端有一个强化良好的肿块，肿瘤延伸至周围软组织　G　全身核素骨显像显影示左侧肱骨中上段、右侧股骨中下段及膝关节显像剂分部异常浓聚，余未见明显异常
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图1
患儿入院时的影像学表现　A　术前右股骨正位、侧位X线片示右股骨远端高密度斑片状影，边缘不清，远端内外侧骨缘毛糙，可见骨膜反应　C~F　术前MR检查T1WI及T2WI分别从冠状面和水平面显示右股骨中远端有一个强化良好的肿块，肿瘤延伸至周围软组织　G　全身核素骨显像显影示左侧肱骨中上段、右侧股骨中下段及膝关节显像剂分部异常浓聚，余未见明显异常

患者未诉左上臂疼痛等不适症状，鉴于全身核素骨扫描发现患者左侧肱骨中上段显像剂分部异常浓聚，遂摄左肱骨正位、侧位X线片示左肱骨中上段高密度影（图2）。

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图2
术前左肱骨正侧位X线片示左肱骨中上段高密度影
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图2
术前左肱骨正侧位X线片示左肱骨中上段高密度影

患者于2月14日在局麻下行右股骨远端穿刺取活检术，术后病理报告示可见肿瘤性成骨，符合普通型骨肉瘤。依据新辅助化疗方案，手术前化疗2个月，手术后化疗4~6个月，顺铂120~140 mg/m2、表柔比星20~30mg/m2静脉点滴，化疗两个疗程。于2019年5月8日行右股骨远端瘤段切除人工假体重建术，术后右股骨正位、侧位X线片可见肿瘤切除彻底，假体位置合适，并保留了胫骨近端骨骺；病理切片可见肿瘤性成骨（图3）。

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图3
右股骨瘤段切除肿瘤假体置换术后影像学表现及病理组织学图片　A，B　右股骨正位、侧位X线片可见肿瘤切除彻底，假体位置合适，并保留了胫骨近端骨骺　C，D　股骨瘤段切片，可见肿瘤性成骨，符合普通型骨肉瘤（C，×4；D，×20）
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图3
右股骨瘤段切除肿瘤假体置换术后影像学表现及病理组织学图片　A，B　右股骨正位、侧位X线片可见肿瘤切除彻底，假体位置合适，并保留了胫骨近端骨骺　C，D　股骨瘤段切片，可见肿瘤性成骨，符合普通型骨肉瘤（C，×4；D，×20）

于2019年5月22日行左肱骨近端骨肉瘤瘤段切除、灭活、再植、钛板内固定术，术后左肱骨正位、侧位X线片可见瘤段灭活彻底，固定位置合适；病理切片可见瘤性成骨，符合骨肉瘤表现（图4）。

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图4
左肱骨近端骨肉瘤瘤段切除、灭活、再植、钛板内固定术后影像学表现及病理组织学图片　A，B　左肱骨正位、侧位X线片可见瘤段灭活彻底，固定位置合适　C，D　股骨瘤段切片，可见肿瘤性成骨，符合骨肉瘤表现（C，×4；D，×20）
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图4
左肱骨近端骨肉瘤瘤段切除、灭活、再植、钛板内固定术后影像学表现及病理组织学图片　A，B　左肱骨正位、侧位X线片可见瘤段灭活彻底，固定位置合适　C，D　股骨瘤段切片，可见肿瘤性成骨，符合骨肉瘤表现（C，×4；D，×20）

第二次手术后2周患者出现颈部疼痛、活动受限，再次入院行颈椎MR检查示C2-4椎体周围及椎间可见团块状不规则形（图5）。胸部CT扫描示双肺多发异常信号，考虑转移瘤。手术部位无局部复发现象发生。依据身体状况又给予顺铂及表柔比星方案的化疗，效果欠佳。逐渐出现、全身恶病质、呼吸不畅，于2019年7月28日死亡。

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图5
第二次手术后2周颈椎MR检查矢状面和水平面T2WI示C2-4椎体周围及椎间可见团块状不规则形
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图5
第二次手术后2周颈椎MR检查矢状面和水平面T2WI示C2-4椎体周围及椎间可见团块状不规则形
讨论

骨肉瘤是一种罕见的、恶性程度非常高的恶性骨肿瘤，其可同时发生于全身多个部位，对一般的化疗药敏感性差，而且更容易出现早期肺部转移。本研究团队自有文献报道开始到目前为止，对所有的同时型多发骨肉瘤患者进行了统计分析。

一、检索策略
（一）检索方法

在Pubmed全文数据库、Web of Science检索"multifocal osteosarcoma"，在中国知网数据库、万方医学全文数据库、维普科技期刊数据库检索"多发骨肉瘤、多灶性骨肉瘤、多中心骨肉瘤"，时间跨度从1949年至2020年。

（二）文献的纳入及排除标准

设定文献的纳入标准：①同时型多发骨肉瘤（骨肉瘤病灶≥2个）相关的临床报告；②原发同时型多发骨肉瘤，非继发于其它疾病；③多发骨肉瘤的综述以及基础和临床研究。排除标准：①异时型多发骨肉瘤（骨肉瘤两个病灶出现时间间隔>6个月）；②继发于其它疾病的同时型多发骨肉瘤；③重复报道的病例。

根据纳入及排除标准进行筛选，最终选取146篇文献，对文献进行全文阅读；选取同时型多发骨肉瘤病例报道以及相关研究的文献，最终纳入97篇文献，包括92篇英文文献和5篇中文文献（图6）。

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图6
文献筛选流程图。最终纳入文献97篇，其中92篇英文文献，5篇中文文献
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图6
文献筛选流程图。最终纳入文献97篇，其中92篇英文文献，5篇中文文献
二、研究内容及方法

本系统综述的研究内容包括：①性别、年龄分布，即将所有明确发病性别、年龄的患者进行性别、年龄段分布统计，了解同时型多发骨肉瘤发病特点；②发病部位，即将所有包含发病部位信息记录的患者根据发病部位进行统计，了解同时型多发骨肉瘤不同部位的发病情况及是否存在差异性；③对患者的碱性磷酸酶、病理类型进行统计，了解同时型多发骨肉瘤患者是否与普通骨肉瘤患者有差异；④根据治疗方法分组，分别统计各组的生存时间。

对于符合检索条件的检索结果，依据题目及摘要内容，进行第一次筛选，余下的文献阅读全文，根据纳入及排除标准进行二次筛选，对于最后保留的文献将纳入研究的所有患者资料在Excel表格中进行各目录分类统计，对于缺少某一项或几项的患者，在相应的位置给予空缺；而后根据分类统计数据，对描述性指标可得出同时型多发骨肉瘤流行病学特征，对结果性指标行不同治疗组间比较。采用SPSS 16.0（SPSS公司，美国）统计软件包进行统计学分析。

三、本组治疗结果

患者于做完第二次手术后两周出现颈部疼痛、活动受限，颈椎MR检查示：C2-4椎体考虑转移（图5）。胸部CT扫描结果考虑转移瘤。又给予化疗一次，效果欠佳。逐渐出现、全身恶病质、呼吸不畅，于2019年7月28日死亡。

四、系统复习及分析
（一）患者资料

回顾性复习1949年至2020年国内外报道的所有关于同时型多发骨肉患者的文献，并对其流行病学特征、肿瘤学、预后等进行了总结。检索到的论文中涉及同时型多发骨肉瘤患者病例的80篇[4,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,63,64,65,66,67,68,69,70,71,72,73,74,75,76,77,78,79,80,81,82,83,84,85]，264例患者（包括此例），其中262例患者性别明确，男167例（63.74％），女95例（36.26％），男：女为1.76∶1。其中151例患者年龄明确，最小年龄2岁，最大年龄70岁，平均年龄16.17岁，发病高峰位于10~20岁（图7）。

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图7
同时型多发骨肉瘤患者年龄分布示意图。151例中10~20岁年龄组发病率最高，平均发病年龄为16.17岁
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图7
同时型多发骨肉瘤患者年龄分布示意图。151例中10~20岁年龄组发病率最高，平均发病年龄为16.17岁
（二）肿瘤学特征

发病部位可见于股骨、胫骨、肱骨、肋骨、脊柱、髂骨等，但主要病灶位置大多数位于四肢骨，有明确部位统计的患者204例，主要病灶位置位于四肢骨的188例，占所有患者的92.16%。有明确碱性磷酸酶统计的病人为142例，其中升高的患者为135例，占可检索到患者的比例为95.1%。有明确碱病理类型统计的病人为176例，其中成骨细胞型骨肉瘤为134例，占所有类型的76.14%。此外还有3例患者合并低钙血症、2例患者合并贫血。

（三）治疗及预后

多发骨肉瘤患者的预后较普通骨肉瘤患者差，同时型多发骨肉瘤患者的预后更差。检索到有明确治疗方案和生存时间统计的患者为58例，其中放弃治疗的患者15例，平均生存时间为4.51个月；只接受化疗的患者23例，平均生存时间为8.97个月；术前化疗结合手术治疗的患者11例，平均生存时间为16.17个月；新辅助化疗+手术+术后化疗的患者9例，平均生存时间为23.28个月。可见目前治疗同时型多发骨肉瘤患者最有效的方法为新辅助化疗+手术+术后化疗（图8）。

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图8
不同治疗方法的同时型多发骨肉瘤患者生存时间比较示意图。采用新辅助化疗+手术治疗+术后化疗方案者生存时间最长，其次为化疗+手术治疗，再次为单纯化疗，效果最差者放弃治疗者
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图8
不同治疗方法的同时型多发骨肉瘤患者生存时间比较示意图。采用新辅助化疗+手术治疗+术后化疗方案者生存时间最长，其次为化疗+手术治疗，再次为单纯化疗，效果最差者放弃治疗者
五、同时型多发骨肉瘤的概念及分型

MOS是于1922年Aizawa等[86]第一次报告，其引用了White的报道；随后1936年，Silverman首次提出了多发骨肉瘤这一概念[87]；1949年，Halpert等[88]对其进行了较为完善的补充。同时型多发骨肉瘤即骨骼系统多个部位同时出现骨肉瘤病灶（通常以6个月为临界值），且无肺及其他内脏转移灶证据，病理学特征相对一致，病理分级近似，既往无全身代谢性骨病、无Paget病或接受放射治疗、无肿瘤病史。自多发骨肉瘤报道以来，运用最广泛的是Amstutz系统[89]。Amstutz分型系统根据患者的发病年龄、病灶的组织病理学表现以及多个病灶出现的时间间隔等，将多发成骨肉瘤分为Ⅰ、Ⅱ、ⅢA、ⅢB共3类、4个亚型。Ⅰ、Ⅱ型为同时型多发骨肉瘤。ⅢA型是指骨肉瘤确诊后6~24个月全身多处骨骼出现骨肉瘤病灶的患者；ⅢB型是指骨肉瘤确诊24个月以后全身多处骨骼出现骨肉瘤病灶的患者。ⅢA、ⅢB型是异时型多发骨肉瘤，分型越高预后相对越好。

六、同时型多发骨肉瘤的流行病学特征

本研究对262例有明确性别记录的患者进行分析，结果提示男性患者明显多于女性患者，男女比例为1.76∶1；SMOS患者发病年龄呈偏态分布，发病高峰年龄为10~20岁、占57.62％（87/151）；大多数患者碱性磷酸酶升高；好发部位为四肢，这种发病特点与在普通骨肉瘤中的报道一致。同时型多发骨肉瘤患者中，有伴发出现贫血和低钙血症者,普通骨肉瘤患者中未见报道。

七、同时型多发骨肉瘤的不同治疗方法对预后的影响

同时型多发骨肉瘤由于发病率低，临床相关研究较少，而且进展较快，所以临床预后很差。目前对同时型多发骨肉瘤的生存率尚缺乏大宗病例统计，但一般认为多发骨肉瘤治疗的原则应基本与骨肉瘤相同，即大剂量的化疗联合手术的综合治疗模式[7]。近20年化疗药物使用没有任何重大突破，一线化疗药物仍为阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺四种，手术方式发展较快且多种多样，原则为确保安全外科边界的根治切除，肿瘤切除后主要重建方式有：自体骨移植、同种异体骨移植、异体骨人工关节复合重建技术、瘤段灭活再植术、肿瘤假体置换术等。本研究中，15例放弃治疗的患者（15/58）平均生存时间为4.51个月；23例化疗的患者（23/58），平均生存时间为8.97个月；11例术前化疗+手术治疗的患者（11/58），平均生存时间为16.17个月；9例新辅助化疗+手术+术后化疗的患者（9/58），平均生存时间为23.28个月。Bacci等[7]统计42例同时型多发骨肉瘤患者临床资料，发现经过积极综合治疗后，其中位生存时间仅23个月。刘巍峰等[8]对56例同时型多发骨肉瘤患者的回顾性调查发现，规范化疗和手术可提高生存率。本研究结论与上述文献报道一致，因此对于同时型多发骨肉瘤的治疗，早期的发现以及规范的综合治疗是提高生存时间的关键。

八、治疗多发骨肉瘤的新方法

即使我们早期采取综合治疗，但同时型多发骨肉患者的生存时间也很短，那么如何提高生存时间，这就需要我们在治疗方法上有进一步的改进。Baranowska-Kortylewicz等[90]结合多发骨肉瘤的特征，提出了α粒子治疗多发性骨肉瘤的假设。Zhang等[13]通过对精密基因组学的研究发现，早期根治性手术配合适当的化疗是目前治疗MOS的最佳手段，精确的基因组医学未来可能会对治疗多发骨肉瘤提供帮助。Xiao等[91]利用基因测序的方法对骨肉瘤患者手术或者活检组织进行药物敏感基因检测，结果提示异环磷酰胺对于大多数患者敏感且临床资料提示化疗效果明显，化疗药物敏感基因的检测使得骨肉瘤患者能够真正获益于个体化治疗，而近年来的分子靶向治疗以及免疫治疗成了骨肉瘤研究以及治疗的热点[94,95,96,97]。可见更深入的基础研究，是我们在治疗方法上有所突破的关键。

本研究尽可能全地收集所有文献报道的同时型多发骨肉瘤患者病例资料，但分别对应每项研究进行统计时发现，纳入的264例患者存在一项或多项数据缺失，这将不可避免地导致研究数据产生偏移。

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