中风后上肢功能障碍发病率高且难以恢复，严重影响患者的日常生活能力和生活质量。学者们一直在探索新型且有效的中风后上肢功能障碍的康复方法。经颅直流电刺激（tDCS）是一种典型的非侵入性脑刺激形式，其通过调节大脑皮层的兴奋性来改善运动表现，广泛用于上肢功能康复。研究结果表明，tDCS结合重复性康复训练可以显著改善中风患者的运动功能。机器人治疗（RT）可提供高强度、重复性的运动疗法，能满足不同层次患者的康复需求。因此，tDCS联合RT可有效增强脑卒中患者的上肢功能康复效果。对tDCS联合RT治疗脑卒中后上肢功能的研究现状进行了综述，如目标患者、治疗方法、康复效果、组合方法等，并对该领域的研究趋势和未来发展思路进行了讨论。
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脑卒中是全球最常见的神经系统疾病和第三大导致成年人死亡的原因。全球脑卒中患者年增长超过1 500万例，其中1/3会发展为永久性运动功能障碍。2000~2012年，脑卒中发病率逐年上升，增长了约13%，且呈现发病人群低龄化趋势[1]。脑卒中患者常伴有肢体功能障碍，需要长期康复训练和治疗，给个人、家庭和社会带来了沉重的经济和心理负担。脑卒中后，上肢功能障碍的发生率高，80%的卒中患者会出现上肢功能障碍，其中仅有30%的患者能够实现上肢功能的完全康复[2]。上肢功能障碍是导致卒中患者日常生活能力降低的重要因素，严重影响其生存质量，恢复困难，且现有的上肢康复训练手段效果有限[3]。因此，建立完备的、更有效的康复干预措施，帮助该人群重获上肢运动能力，是运动康复领域的研究热点。
脑可塑性是脑损伤后神经功能恢复的重要理论基础。脑损伤后，神经元在内、外环境因子的作用下可发生代偿性改变，通过建立新的神经元连接形式可获得原有的运动功能。目前普遍认为，单侧半球脑卒中后，半球间原有的平衡状态被打破，通过经胼胝体抑制（transcallosal inhibition, TCI），患侧半球初级运动皮层（M1）区活动受到抑制，而健侧半球M1区激活增强[4,5]。该结果可导致患侧半球M1区受到器质损伤及健侧半球过度抑制的双重影响。目前，对于脑卒中的康复，使用无创伤性神经调节策略抵抗卒中后半球之间不平衡的方法已获得越来越多的关注[6,7,8,9]。研究发现，非侵入式脑刺激技术（noninvasive brain stimulation，NIBS），如脑电刺激或脑磁刺激[10]，可以加速并最大化地提高康复治疗的潜在效益，可调整靶向脑区域的兴奋性，有利于双侧大脑在相互作用中取得一个正常的平衡，从而有利于患侧肢体的运动功能恢复[9]。
经颅直流电刺激（transcranial direct current stimulation, tDCS）作为NIBS的一种典型刺激形式，采用弱直流电的形式调节皮质兴奋性，通过改变直流电的极性、神经放电频率可以促进或抑制突触传递活动，产生直流电诱导的静息膜电位改变，从而调节大脑皮层神经元可塑性活动。目前，已有研究结果证实tDCS对脑卒中康复具有积极意义[11,12]。tDCS治疗过程中，将2个或多个电极片贴在头皮上，并通以低强度直流电（1~2 mA），诱导调节运动皮层兴奋性，增强皮质重塑[13]；其中阳极tDCS（anode tDCS，atDCS）可增加皮层的兴奋性，阴极tDCS（cathode tDCS，ctDCS）可降低皮层的兴奋性[14,15]。
近年来，已有多项研究通过功能性磁共振成像证明tDCS可以提高初级运动皮层的活性[16,17]，且可强化运动表现，如反应时间、运动准确性和速度[18]。研究结果表明，如想恢复大脑半球间因脑卒中导致的非平衡状态，可以将阳极电极片贴于患侧大脑，增加其兴奋性，或将阴极电极片贴于健侧，以降低其兴奋性[6,7]，也可使用双侧tDCS（健侧半脑贴阴极，患侧半脑贴阳极）进行控制[19]。尽管针对tDSC的康复效果研究已取得了积极进展，但tDCS的神经康复功效仍存在争论，且其效果也未被完全证实[20]。
有研究结果表明，在用tDCS刺激大脑皮层M1区的同时加入重复性康复训练、运动再学习等训练技术，可明显改善上肢的运动功能，且改善效果具有一定的持续效应[21,22]。另外，强化特定任务的训练对脑卒中后上肢恢复非常有效[23,24,25]，该训练对于患者应是重复性、有挑战性，且具有功能性意义的。使用机器人治疗（robotic therapy，RT）能满足不同层次（中度至重度）患者的训练需求。使用不同设计和方法的临床研究已经验证了机器人设备在临床环境中对于上肢和下肢的康复效果[26,27,28]。在对中度至重度的慢性脑卒中患者的多中心随机对照试验中发现，在针对上肢的运动功能恢复方面，RT的效果优于常规治疗[24]。机器人设备能提供不同的运动约束，从而最大化地实现所需的运动模式。此外，机器人训练只允许患者在预定路径上执行引导动作，因此与传统治疗技术相比，基于RT的训练可避免随意运动发生，从而更容易控制任务学习阶段[29]。RT康复训练适用于不同程度上肢功能受损的患者，可以对同一肢体动作进行科学性地重复。
现对tDCS联合RT应用于脑卒中患者上肢运动和功能恢复的研究进展进行综述，分析讨论各研究方向间存在的矛盾及可能的原因，对tDCS联合RT康复训练方法的发展方向进行展望。
tDCS联合RT产生的效果研究是一个相对新的领域，相关研究较少。对于目标人群的选取，不同研究的选取标准存在差异（表1）。Hesse等[30,31]开展的2项研究均选取亚急性与缺血性的脑卒中患者，包括皮层和皮层下病变患者。Ochi等[32]的研究主要针对慢性的，中度至重度的脑卒中患者，包括出血性与缺血性患者。此外，Giacobbe等[33]的研究也是针对的慢性与缺血性脑卒中患者。而Triccas等[34]开展的实验研究中，目标人群包括了亚急性和慢性患者，且既包含出血性又包含缺血性卒中。因此，tDCS联合RT针对的目标人群广泛，对不同受损部位、病程与严重程度患者均有意义与价值。
不同tDCS联合RT研究的目标人群选取标准及评价指标
不同tDCS联合RT研究的目标人群选取标准及评价指标
| 研究 | 患者数量(n) | 患者类型(n) | 平均年龄（岁） | 卒中时间 | 评价指标 |
|---|---|---|---|---|---|
| Hesse 2007[30] | 10 | 亚急性、缺血性 | 63.3 | 4~8周 | FMS |
| Hesse 2011[31] | 96（分3组） | 亚急性、缺血性 | A组：63.9 | 3~8周 | FMS、MAS、BI、MRC、B&B |
| B组：65.4 | |||||
| C组：65.6 | |||||
| Ochi 2013[32] | 18（分2组） | 出血性(11)、缺血性(7) | 61.1 | 4.4年（均值） | FMS、MAS、MAL |
| Giacobbe 2013[33] | 12 | 慢性、缺血性 | 64.4 | 4.0年（均值） | FMS、平均速度、峰值速度、偏差、平滑度、持续时间、目标 |
| Triccas 2015[34] | 23（分2组） | 亚急性：缺血性(10)、出血性(2)；慢性：缺血性(8)，出血性(3) | A组：64.3 | 亚急性：8~10周；慢性：3.1年（均值） | FMS、ARAT、MAL、SIS |
| B组：62.5 |
注：FMS—Fugl-Meyer评分；MAS—改良的Ashworth评分；BI—巴氏指数；MRC—英国医学研究委员会肌力评分；B&B—盒子与木块手功能评定；MAL—家居活动日志；ARAT—手臂活动功能评定；SIS—脑卒中影响量表
对于tDCS联合RT对上肢运动和功能的康复效果评定，包括多种评定康复方法，如临床量表、运动学、皮质兴奋性的神经生理学参数等。具体测量方法包括：①针对上肢运动和功能的评定量表，如Fugl-Meyer评分（Fugl-Meyer Score，FMS）、改良的Ashworth评分（modified Ashworth scale，MAS）、巴氏指数（Barthel index，BI）、英国医学研究委员会（the UK Medical Research Council，MRC）肌力评分，盒子与木块手功能评定（box and block test，B&B）、家居活动日志（motor activity log，MAL）、手臂活动功能评定（action research arm test，ARAT）、脑卒中影响量表（stroke impact scale，SIS）等。②运动学指标，如平均速度、峰值速度、偏差、平滑、持续时间、目标等。其中，因为Fulg-Meyer几乎用于所有的临床试验结果分析[35]，因此上肢Fulg-Meyer评分可作为各项研究间比较分析的最主要评定指标。（表1）
基于大脑半球间的竞争理论，tDCS联合RT应用于卒中后上肢运动功能康复主要有如下3种治疗方案：①atDCS作用于患侧大脑半球。②ctDCS作用于健侧大脑半球。③双侧tDCS同时作用，即使用atDCS和ctDCS同时分别作用于患侧半球与健侧半球的M1区。通常认为，atDCS用于损伤侧半球时，在已激活的神经元之间可能促进长时程增强，从而兴奋潜在的神经元，恢复丧失的功能；而将ctDCS应用于健侧半球，可下调过度活动状态并重建脑网络活动[21]。实验过程中，假刺激通常应用于训练刚开始，即增加电流让患者有感觉，但之后就断开电流。
对于RT的选取，现有的研究共涉及4种机器人，包括RehaStim BiManu Track[30,31,32]、InMotion3[33]、Armeo Spring[34]和REO机器人[36]。为了研究atDCS联合RT的治疗效果，Hesse等[30]试验招募了10例亚急性脑卒中患者，以FMS作为评价指标，验证了tDCS和RT相结合的应用可行性；结果显示，使用此方法，FMS由7.2±3.1增长至18.2±17.2，且皮层下病变患者比皮层损伤患者恢复效果更好，表明病变部位是影响评价治疗效果的决定因素。为了检验atDCS联合RT治疗对于慢性和亚急性脑卒中患者的上肢损伤的康复效果，Triccas等[34]选择慢性和亚急性患者作为受试者，并随机分为真刺激组（atDCS+RT，n=11）与伪刺激组（RT，n=11），以FMS作为主要评价指标，MAL和SIS等作为二级评价指标；结果显示，真刺激组FMS由24.91±16.01增长至37.09±13.57，伪刺激组FMS由37.09±13.57增长至44.82±16.29，表明该方法对脑卒中患者有明显的康复效果，但tDCS对于RT的辅助治疗效果并不显著。此外，Triccas等[34]还进行了慢性和亚急性患者之间的疗效对比，发现亚急性患者上肢功能比慢性患者提高更明显，即阳极对于亚急性患者的治疗效果更好。
对于ctDCS联合RT的治疗效果研究，Hesse等[31]开展了1项随机多中心对照试验，使用FMS作为主要评价指标，对比了atDCS+RT、ctDCS+RT和假刺激+RT对亚急性脑卒中患者的治疗效果；结果显示，3种方法均能提高FMS，但tDCS对于RT的辅助治疗效果并不大，而与同皮层病变患者相比，使用ctDCS+RT对于皮层下病患的患者有更好的治疗效果。Ochi等[32]以FMS为主要的评价指标，对比分析了atDCS+RT和ctDCS+RT对慢性脑卒中患者的治疗效果；结果显示，2种治疗方法均能显著提高患者FMS，而对于右侧大脑损伤的患者，使用ctDCS+RT对于上肢远端痉挛的改善要优于atDCS+RT，但是不适用于左侧损伤大脑的情况。上述研究结果表明，tDCS+RT对于慢性与亚急性的脑卒中患者均有良好的康复效果。
此外，Straudi等[36]开展了双侧tDCS联合RT对于脑卒中患者的康复效果研究，探索了脑卒中类型与卒中病程对于治疗效果的影响；其招募了23例急性与慢性脑卒中患者，包括皮层下病变与皮层病变，分别使用双侧tDCS联合RT和假刺激+RT进行治疗，以FMS作为主要评价指标；结果显示，所有患者的FMS均有显著提升，脑卒中的病程和类型会对治疗效果产生影响，慢性与皮层下病变患者比急性与皮层病变患者治疗收益更佳；从而认为tDCS对于RT的附加治疗效果取决于卒中病程与类型。
tDCS联合RT治疗时，tDCS的作用时机（RT治疗前、治疗时和治疗后）可能对临床方案是否成功起重要作用。有研究结果表明，当把电极置于患者大脑M1区，即使无RT伴随治疗，阳极tDCS期间诱导的皮质兴奋性增加会依然存在[37]，并且持续时间可达90 min[38,39]。根据此方法，Giacobbe等[33]选择24例慢性脑卒中患者，在其RT治疗（20 min）的前、中、后期分别施加20 min atDCS（n=12）和假atDCS（n=12）；结果显示，仅当atDCS作用在RT前时，患者的移动平滑度得到显著改善，而其他方面并无显著提升；从而认为，在进行RT前施加阳极tDCS比在中期和后期效果更好。而另一项研究结果表明，在单侧腕部进行机器人康复期间或之后施加阳极tDCS并不会提高慢性脑卒中患者的运动学表现[40]。
本文中，对tDCS联合RT治疗脑卒中后上肢功能障碍康复的研究进行了综述。由于存在入选患者类型差异大（慢性或急性、缺血性或出血性）、病变部位差异大（皮层病变或皮层下病变）、缺乏tDCS治疗标准等原因，导致目前研究很难得出一致性结论。但总体看来，影响tDCS联合RT康复效果的主要影响因素为：干预类型和治疗强度、脑卒中类型和病变部位、tDCS的作用时机和机器人类型。
（一）干预类型和治疗强度。干预的类型和治疗强度可能是tDCS联合RT治疗效果的重要影响因素。此外，刺激参数（如电流强度等）也可能对治疗效果产生影响。但本文中讨论的研究中，选用的直流电流均为1~2 mA，使用这种电流刺激大脑是否有积极的影响尚不明晰[18]。此外，上述研究均通过2个相同大小（5 cm×7 cm）的电极片传递电流。而最近的研究结果表明，使用多个小的电极片可以提高tDCS作用的空间分辨率，使所施电流作用部位与强度最佳化，从而取得有效与有针对性的刺激，并确保刺激的安全性[13]。
（二）脑卒中类型和病变部位。由于招募患者卒中病情以及上肢残存运动功能的差异，导致很难对现有tDCS联合RT治疗脑卒中后上肢功能障碍的研究进行比较分析，如应用单侧和/或双侧tDCS时，并没有将患者的卒中特征，如脑卒中类型、病变部位、脑卒中后时间等会影响治疗效果的因素纳入。脑损伤深度、损伤半球位置，脑卒中持续时间均为决定康复治疗效果的重要参数。基于综述分析，慢性和亚急性脑卒中患者对于同样的干预会有不同的反应，亚急性患者接受atDCS联合RT的治疗效果较慢性脑卒中患者更好[34]，其可能原因是亚急性患者脑卒中发生时，其身体有更强的自主修复机制。此外，损伤部位也是另一个重要的鉴别因素。当atDCS联合RT治疗时，皮层下病变的慢性脑卒中患者比皮层损伤的亚急性患者有更好的恢复效果[31,32,33,34,35,41]，可能原因是其皮层在卒中后保存较完好。
（三）tDCS作用时机。Giacobbe等[33]的研究结果表明，无论是在RT期间或之后进行atDCS，并不会提高慢性患者的运动表现。因此，在临床应用时，应选择在RT前开展tDCS。但该研究仅使用atDCS，且受试者仅有慢性患者，缺乏普遍性。因此，相关研究应进一步深入，如选取ctDCS作为刺激手段，并纳入亚急性患者等。
（四）机器人类型。不同RT治疗采用的机器人不尽相同，如单侧对比双侧手臂训练，以及平面对比三维运动等。研究结果显示，单侧机械臂训练能产生更大的功能收益，同时提高患肢在日常生活中的使用，而双侧机械臂训练则能提高近侧上肢的运动功能、力量及运动平滑度[42,43,44,45]。
另外，值得考虑的是，所有关于神经调节的尝试治疗都是基于半球间抑制竞争模式。然而，在患侧半球上使用兴奋作用与在健侧半球使用抑制作用间，哪种效果更佳尚不明确，而这种方法是否适用于所有患者也不明确。实际应用中，根据受损部位的大小和损伤的严重程度（中度至重度损伤），会优先使用兴奋治疗。最近的1项研究提出1种可替代神经调节的方案，该方案基于健侧运动皮层的抑制，旨在通过自我平衡的可塑性机制，促进运动学习[46]。Pino等[47]提出了双峰平衡的康复模式，引入1个加权项"结构储备"，用以描述脑半球间的平衡对功能恢复的影响，其阈值受脑卒中患者个体差异影响，包括受损部位、大小和连通性受损，有助于为个体确定更好的个性化干预措施。
综上所述，tDCS联合RT对脑卒中后上肢功能障碍的康复效果受tDCS的干预方式、卒中状况、RT治疗方式等多种因素的影响。在这种情况下，可以设想一个多种模式的预治疗诊断方法，通过结合患者的临床病史、患病时间、病变区域、损伤种类和功能损伤程度，选择合适的联合治疗方案，最大化恢复患者的运动和功能。
无
