3D打印技术在生物医学领域有着独特的优势与广阔的应用前景。近年来，细胞打印、组织打印、器官打印相继出现，药物打印、医疗器械打印等亦陆续实现。面对复杂手术病例，外科医生和科研人员探索了结合3D打印技术的手术方案，完成了包括案例讨论、手术模拟及植入手术等众多临床应用，促进了3D打印技术在医学领域的应用与发展。旨在从医学教学、骨科手术、口腔医学、生物打印、药物打印、医疗器械制造等方面描述3D打印技术在医学领域的应用研究现状，并对其未来发展提出了展望。
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3D打印又名增材制造，诞生于20世纪80年代后期，可根据数字模型分层逐步打印出三维实体[1,2]。3D打印技术免去模具制造等过程，可实现设计制造一体化，提高了产品制作速度，因此又名快速成型技术。该技术不受零件形状和结构的约束，可直接打印出复杂模型，为制造业提供了一条崭新的产品成型途径。3D打印技术在工业设计、航空航天、生物医学、土木工程等众多领域均有应用，且随着细胞打印的出现，该技术在生物医学方面展现出巨大的应用潜力。
随着各大企业与科研机构大力投入3D打印技术的研发，3D打印技术获得了飞速发展。GPS（GE、Philips、Siemens）纷纷进军3D打印领域，医院积极探索结合3D打印技术的治疗方案，3D打印技术正在医学领域发挥越来越多的独特作用。
利用3D打印技术可制作人体解剖模型，将此模型用于解剖教学有利于提高教学质量，激发学生的学习积极性。对于一些特殊病例，可打印出三维模型用于教学。董庆等[3]对比了传统三维重建图像解剖教学与3D打印模型解剖教学的效果，以同一个肺段模型为教学对象，通过问卷调查可看出3D打印模型组的教学效果，得分显著高于三维重建图像组。
解剖教学所用的尸体一直处于供不应求的状态，且保存泡尸体所用的福尔马林对人体有害，有些尸体还涉及伦理、法律等问题。3D打印技术的出现为这一问题提供了新的解决方案。目前3D打印技术可以打印出彩色的、细节丰富的尸体，使得血管、神经等组织更容易辨识。Mcmenamin等[4]3D打印出一个超真实的人体模型，该模型包含了丰富细节，具有错综复杂的皮肤网、骨骼、组织、血管及肌肉等结构，可供解剖教学使用。
对于复杂的骨科手术，可3D打印出其病例模型，根据此模型进行案例讨论，确定最佳手术方案，并可在此模型上进行手术模拟以提高手术成功率。相比传统三维重建图像，3D模型更直观，可方便医生确定各部位的空间位置，且方便进行术前模拟，演练手术流程，降低手术风险。目前有很多利用3D打印病例模型协助实施手术的研究报道，该方法正逐渐被广大医院所使用。Zeng等[5]做了50例基于3D打印技术的骨盆骨折手术：术前，3D打印出仿真骨盆模型进行钢板螺钉最佳位置设计、钢板预弯、螺钉长度测量、螺钉进入途径设计、内固定等一系列术前模拟，然后现实手术行腹直肌旁切口腹膜外间隙复位骨折、钢板内固定术。手术后所有患者均临床愈合，且可进行早期功能锻炼。Giannetti等[6]比较了在胫骨平台骨折手术中结合3D打印病例模型与结合传统CT图像的手术效果。通过随访16例采用3D打印病例模型辅助手术的患者（1组）和24例采用传统CT图像的患者（2组），统计出1组手术平均出血量（520 ml）少于2组（546 ml），术后2组中有2例患者发生感染，服用抗生素后3周内痊愈。两组患者在术后隔离期进行影像学评估，评估结果没有明显差别。但2组中的患者和医生均增加了暴露在辐射中的时间。
在一些复杂手术如脊柱畸形矫治中，准确定位手术部位至关重要。传统定位一般靠外科医生的经验与反复调试，既耗时又不能保证准确率。3D打印手术导板可解决这种问题，将导板放在适当的手术部位，可快速准确地实现定位，对于手术的效率和成功率都大有裨益。周游等[7]应用3D打印导板对26例髋臼发育不良患者施行髋臼周围截骨术（PAO），其将消毒后的3D打印导板贴敷于骨盆和截骨面，辅助完成精确髋臼周围截骨和游离髋臼的旋转移位。所有患者术后检查均未出现股神经和坐骨神经损伤，未出现截骨进入髋关节内等严重并发症，证明康复状况良好。
传统的内植入物与假体一般是工厂批量制作的，其尺寸只是固定的几种，但每个患者的骨骼、肢体等尺寸均不相同，且可能有特异性结构，所以传统的内植入物与假体常常与患者不匹配或匹配不理想。3D打印技术可以快速、准确地打印出与患者匹配的个性化内植入物与假体，从而减少隐患，为患者提供更好的康复效果。目前已有3D打印头颅、椎体、颌面部、关节及假肢等应用于临床。Wong等[8]在盆腔肿瘤切除术中利用3D打印技术制作了一套个性化的内植入物，在将盆腔的肿瘤部位切除后，将该内植入物植入盆腔，其与原盆腔完美匹配，并满足生物力学要求，从而实现一站式盆腔肿瘤切除术。术后患者可以自由走动，且在所观察的11个月内未出现肿瘤复发，内植入物也未出现松动，结果证明该方法切实有效。肖建如等制作出世界首例3D打印钛合金6节椎体钢板-体化假体，并将其成功运用于颈胸椎超长节段巨大脊索瘤切除后的缺损区重建，手术后患者症状明显改善，未出现相关并发症，从而解决了内固定器械无法满足超长节段骨缺损重建的难题[8]。慕尼黑定制3D打印假肢制造商Mecuris已交付了世界上第一个通过CE认证的3D打印假脚假肢CE认证，Mecuris的NexStep假肢是目前可自由购买的3D打印假肢之一（图1）。
骨折患者术后一般需要外固定进行辅助治疗。传统石膏固定透气性差、笨重且拆卸不方便，3D打印技术的出现为骨骼固定提供了新的解决思路。有研究者设计了一个名为CORTEX的个性化骨骼固定支架，通过X射线确定骨折的确切位置，通过3D扫描确定肢体尺寸，将采集的数据输入计算机，生成个性化骨骼固定支具模型，最后将其3D打印出来。其中固定支具模型的生成是难点，不仅要考虑由肢体模型生成固定支具模型的方法，还要考虑固定支具的厚度、扣合结构及镂空等问题[9]。刘非等[10]采用专业的支具生成软件Arigin Surgical Templating System制作了个性化踝关节固定支具，并将其与传统石膏固定进行了实验对比，结果表明3D打印固定支具贴合度高、舒适度好。
由于3D打印技术具有个性化、打印精度高、成型速度快等特点，其在口腔颌面外科学、口腔种植学、口腔正畸学等领域均有研究应用，特别在手术导板、矫治器、种植牙方面技术比较成熟。3D打印的种植导航模板可确定种植体的准确位置与方向，以确保种植手术的顺利进行。目前利用矫治器CAD设计软件可以定制所有类型的矫治器，包括咬合板、固位器、扩弓器等[11]。Align Technology公司利用3D打印技术发明了"隐适美"牙齿矫正器并实现了商业化，目前已为500万客户提供了服务。根据3D扫描的牙齿数据可设计、3D打印出牙齿模具[12]，用于义齿制作（图2）。Tunchel等[13]为82例患者植入了110个3D打印的钛种植体。经过3年的跟踪观察，发现种植牙成活率为94.5%，说明该方法有效，值得推广。骆伟燕[14]等对比了二氧化锆3D打印全瓷修复体和常规修复体的临床效果，通过比较38例对照组患者和38例观察组患者牙齿的保存完整度、咬合关系和美学效果，发现观察组的平均得分均高于对照组，从而说明3D打印全瓷修复方法效果显著，值得在临床推广。
3D生物打印是在3D打印的基础上，以活细胞和其他生物制剂为原料打印活体组织的一种技术。利用此技术可打印出肝组织、肾组织、可移植肾脏、耳廓、肌肉组织、皮肤组织、骨组织、血管、气管夹板、心脏组织及软骨组织[15]等，其对于药物测试、器官移植等均有重要意义。
生物打印出的特定细胞组织可帮助检查药物治疗效果或毒性反应强度，促进新药研发。Organovo公司可打印肝脏、肿瘤、肾脏等组织用于药物测试[16]。
3D打印皮肤组织可用于药物吸收测试、局部配方发现、皮肤毒性研究和自体皮肤移植等[17]。化妆品巨头欧莱雅已与Organovo公司达成合作，通过使用其NovoGen生物打印平台打印皮肤组织，用于提高新品研发的精度和速度。Michael等[18]采用了激光辅助生物打印技术制作了完全细胞化的皮肤替代物，并将其移植到裸鼠背部进行了实验，11 d后发现移植皮肤替代了原来全层厚度的自然皮肤并且与周围组织完全衔接，一些血管从创伤面生长出来向着打印细胞的方向生长。Cubo等[19]生产的基于血浆的双层皮肤已经成功地应用于西班牙大量治疗患者的烧伤和创伤。为改进生产工艺进而提高打印速度和效率，其利用含有人血浆的生物墨水以及从皮肤活检中获得的原代人工纤维细胞和角质细胞打印出双层皮肤，通过组织学和免疫组织化学的体外和体内分析，发现打印的皮肤与正常人的皮肤非常相似，并成功地将其应用于临床。此允许生产适合临床和商业使用的人体皮肤，使得以自动化和标准化方式生产皮肤等价物成为可能，进而改进产品、降低成本。
3D生物打印技术可为患者定制个性化血管，用以替换坏死的血管，解决目前血管来源不足和组织相容性差等问题。Hewes等[20]用单个压电喷嘴将内皮细胞植入纤维蛋白基质中进而打印出了独立的微血管。韩鹏飞等[21]利用恒河猴自体的脂肪间充质干细胞制备生物墨汁，使用自主研发的3D生物血管打印设备构建出具有生物活性的人工血管，并将其移植入恒河猴体内置换一段腹主动脉。通过对30只恒河猴做3D打印血管植入实验，发现术后动物存活率为100%，3D生物打印干细胞再生完成后，其结构和功能均与实验动物自身血管一致，且实验动物的各项生理指标均正常。
器官一直处于供不应求的状态，且移植后会有免疫排斥，需要终生服药。3D打印器官有望解决这一问题。有研究者使用3D打印技术开发了一种完全由空气驱动的硅橡胶全人工心脏，该心脏可跳动约3 000次，能产生血流和压力信号[20]。Jeon等[22]利用海藻酸打印出了肝脏组织，将HepG2细胞在该组织上培养3周，通过荧光显微镜进行观察，发现HepG2细胞在藻酸盐支架上生长良好，肝特异性基因表达增强。三维培养的细胞比二维培养的细胞生长更广泛，肝的结构方面也更好，说明3D生物打印能再现肝脏的结构。研究者将3D打印的肝脏组织植入小鼠的肝脏，2个月后发现3D打印的肝脏组织存活正常，且肝脏功能较没有移植3D打印肝脏组织的小鼠有了明显改善，该技术可用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症[16]。Homan等[23]提出了一种生物打印方法，利用该方法可在体外建立三维人肾近端小管，将这些小管完全嵌入细胞外基质中，并放置在可灌注的组织芯片中，可使其存活2个月以上。该近端小管表现出明显的上皮形态和功能特性。此方法为按需可编程地制作人肾组织模型提供了一条新的途径。Mannoor等[24]利用含有牛耳细胞的凝胶打印出一个人工耳，其功能与外观均与正常人耳相似。通过添加纳米颗粒衍生电子元件，可增强射频接收听觉感知能力，互补左耳和右耳可听立体声。Laronda等[25]将3D打印的卵泡种子支架植入进绝育小鼠体内，术后卵泡高度血管化，卵巢功能完全恢复。绝育小鼠通过自然交配生出幼崽，幼崽通过母性哺乳以茁壮成长。
3D打印技术可为药物制备提供新工具与新方法。3D打印技术可以制备特殊形状的药片，可根据患者状况精准控制药物剂量，并且可以制备复方药物制剂等[26]。2015年，美国FDA批准了Aprecia公司用3D打印技术制备的速溶片SPRITAM上市，这是第一种通过FDA认证的3D打印药物。该速溶片内部具有丰富的孔洞，可在10 s内迅速溶解，用以治疗癫痫发作[27]。Lu等[28]利用微立体光固化技术打印出了由25根聚富马酸二羟丙酯微针组成的载药微阵列，这些微针可以插入皮肤进行给药。该阵列可在5周内实现药物控释，从而实现了药物的按需定制。
3D打印技术可直接由数字模型生成三维实体，免去模具制作环节，可减少医疗器械的研发周期、降低成本。Bhamla等[29]利用3D打印技术研发了一种简易离心机，该离心机可以使血细胞分离，从而更容易发现寄生虫。将采集的血液放入细管中，再将此细管放入转盘玩具中，通过拉动线绳可使转盘高速旋转，从而分离血细胞（图3）。
除了新品研发，3D打印技术还用于个性化医疗器械的制作。丹麦WIDEX助听器公司的科学家研发出了CAMISHA技术，该技术可根据激光扫描获取人耳的三维数据，通过数据处理与3D打印制备出精度高、舒适度好的助听器，将助听器的制作时间由1周缩短到几个小时。
此外，3D打印技术在一些特殊场合下还发挥着重要作用。Loubani[30]在医疗物资供应不足的加沙地带设计制作了3D打印听诊器，其售价仅为30美分，效果堪比200美元的专业设备，为广大医护人员带去了福音。Wong等[31]对比了3D打印外科工具在模拟火星任务中的可行性。在实验中，3D打印的海绵棒、毛巾夹、手术刀柄和齿钳这4种手术工具均顺利完成了模拟任务，且所用时间与传统手术工具没有太大差异。
3D打印技术采用"增材"原理构造三维物体，与传统制造技术的"减材"原理有着本质区别，因此具有独特的优势：节省材料、个性化、速度快，能打印复杂结构与特殊三维实体（如细胞组织），其在生物医学领域获得了广泛应用研究，从新的维度上促进了医学的发展。但目前3D打印技术在医学中的应用还相对较少，很多医学3D打印技术尚未成熟。生物打印是3D打印技术在生物医学领域最前沿的技术，面临着活体打印与功能再现的难题。目前具有活体功能的3D打印器官还处于研究阶段，距离器官移植还有很长的路要走。3D打印技术本身也有局限性：成本高，不能规模化生产、打印材料受到限制、精度和质量不能满足工程实际的使用需求等，这些不足可能会构成3D打印技术成长的天花板。随着广大科研工作者的不懈努力，3D打印技术正在飞速发展，打印速度、精度均有明显提升，材料多样化有新的拓展，打印可直接使用的义齿等复杂植入物将会成为可能，生物打印技术也越来越成熟。研究针对医学临床不同领域使用的3D打印技术和专用打印装置，尤其是适合打印生物材料的打印机，是未来发展的主要方向。量变引起质变，相信在不久的将来会有革命性的生物打印活器官问世，届时移植3D打印的器官不再只是梦想。
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