量子点因具有光稳定性良好、激发谱宽、发射谱窄以及寿命长等优点而广泛用于荧光成像中。氧化锌量子点是一种重要的宽禁带半导体材料，室温下其禁带宽度为3.37 eV，激子束缚能高达60 meV^[3]。由于束缚能大的激子更易在室温下实现高效率的受激发射，故纳米氧化锌是室温条件下的优良发光材料。文献报道，不同形貌结构和粒径大小的纳米氧化锌在不同波长的光照下可激发不同颜色的荧光，这可能与激发光对纳米氧化锌的作用机制不同有关（表1）。此外，还可通过在纳米氧化锌表面修饰其他基团改善其发光性质，从而改变激发波长、发出不同荧光^[9]。因此，纳米氧化锌的特殊光学效应有望在医学诊断和药物研发方面发挥重要作用。

点击查看表格

表1

纳米氧化锌的光谱学研究

表1

纳米氧化锌的光谱学研究

形貌结构	粒径（nm）	激发波长（nm）	发射波长（nm）	荧光颜色	发光机制	参考文献
簇状	3.4	248	510	绿色	表面状态	[4]
簇状	1~3	~308	500~530	绿色	氧缺位	[5]
尖锥状、短柱状、纤维放射状	2.2~7.8	~350	450~570	黄色	缺陷依赖性和尺寸依赖性	[6]
片状	20	532	660	红色	锌缺位	[7]
Zn/ZnO核壳结构	10~20	340~390	400~600	蓝色	缺陷的起源	[8]

纳米氧化锌表面原子所处的晶体场存在许多悬空键，易与其他原子相结合而趋于稳定，且随着粒径减小，其比表面积增大，表面结合能和表面催化能力也增强。同时由于纳米氧化锌的表面原子配位不全，凹凸不平的原子表面增大了接触面积，使纳米氧化锌具有很高的化学活性，加之其禁带宽度小，也增强了其催化能力^[10]。有研究结果发现，氧缺位在光催化反应中具有重要作用，氧缺位越多，催化活性越高。此外，纳米氧化锌表面含有大量活化基团，易进行表面催化和修饰，从而赋予其不同性能，如增加纳米氧化锌的生物膜透过率和药物结合率^[11]。

纳米氧化锌的形貌和粒径大小对其生物效应具有重要影响。文献报道，颗粒粒径越小，所产生的生物效应越大^[12]。另外，相同纳米氧化锌对不同生物也具有不同的生物效应，呈浓度剂量依赖效应和时间依赖效应关系。纳米氧化锌对多数原核细胞如大肠杆菌、金黄色葡萄球菌和芽孢杆菌等微生物具有普遍杀伤作用，而对哺乳动物细胞则表现出较大差异的毒性作用。其可能机制与诱导细胞内活性氧自由基水平有关。纳米氧化锌粒子能通过诱导机体细胞产生氧化自由基（OH·）、超氧阴离子（O_2-）和过氧自由基（HO₂·）等介导光动力效应。高浓度纳米氧化锌能损伤细胞膜，诱导内质网应激，从而导致细胞凋亡、自噬或坏死^[13]。

近年来，纳米氧化锌在医学分子影像学的应用研究有了很大发展，已在细胞、亚细胞和分子水平上被证实其在荧光成像中具有良好的应用价值。在细胞水平上，Hong等^[14]研制出一种可在紫外光激发下发射出红色荧光的纳米氧化锌颗粒，该颗粒经表面修饰后可借助荧光效应特异性定位肿瘤细胞，在肿瘤早期的无创性诊断方面体现出巨大价值。在亚细胞水平上，纳米氧化锌可用来制备传感器检测细胞内的三磷酸腺苷含量^[15]，通过荧光强度的变化定量检测细胞内的三磷酸腺苷含量，大大提高了检测方法的准确性。在生物大分子水平上，纳米氧化锌可精确检测出微量蛋白质和DNA^[16,17]。另外还可通过氧化锌表面修饰来制备递送质粒DNA和荧光标记细胞双重功能的纳米氧化锌量子点载体^[18]。

文献报道，纳米氧化锌表面具有很高的化学活性，经表面修饰可使其发出稳定、高强度的荧光^[19]。Hong等^[20]在纳米氧化锌表面连接聚乙二醇，然后连接精氨酸、甘氨酸和天冬氨酸三肽（Arg-Gly-Asp, RGD），制备了ZnO-聚乙二醇-RGD大分子复合物。修饰后的纳米氧化锌不仅荧光强度增强，还可特异性结合高表达RGD受体的肿瘤细胞，发出稳定荧光，达到早期、无创、高效诊断肿瘤的目的。此外，在医学影像方面，将纳米氧化锌连接Gd₂O₃形成了ZnO@Gd₂O₃复合物，其可作为MRI造影剂和体内荧光成像物质，实现MRI/荧光双重模态成像^[21]。

纳米氧化锌具有电化学、催化性质以及生物相容性等优良特性，与其他化合物结合后，可大大提高其电动势和电流的敏感性。根据氧化锌与其他物质吸附与解吸附时导电率的变化，可设计出基于纳米氧化锌的生物信号传感器，高特异性和高灵敏度地检测出无机物、生物大分子和疾病标志物等目标物质^[22]。表2总结了近年来有关纳米氧化锌的生物传感器研究。研究结果显示，在环境有害物质检测方面，如有机磷^[23]和肼^[24]，纳米氧化锌生物传感器相比传统的检测方法大大提高了其检测限。Ibupoto等^[25]制备了一种纳米氧化锌碘离子传感器，其灵敏度为（-62±1）mV/decade，检测限可达5×10^-7 mol/L。对于体内常见小分子物质的检测，如葡萄糖^[26]、白蛋白^[27]、胆固醇^[28]和儿茶酚胺^[29]等，同样具有灵敏度高、特异性强及稳定性好等优点。目前已研制出一种抗干扰的多巴胺传感器，其灵敏度达0.013 μA·L/mol，检测限为0.21 μmol/L，可检测人体脑脊液和体液中的多巴胺含量，用于帕金森病的辅助诊断和用药监控^[30]。另外，纳米氧化锌生物传感器在一些人类感染性和恶性疾病的生物标志物检测中也具有重要的应用价值。如通过纳米氧化锌修饰复合物与疟疾寄生虫的抗原特异性结合，可靶向人体血清内的疟原虫，从而实现早期、简便、快速诊断疟疾的目的^[31]。Sun等^[32]制备了一种可检测甲胎蛋白的纳米氧化锌传感器，相比传统方法，其检测限低，线性检测范围宽，可用于肿瘤标志物的早期检测。

点击查看表格

表2

纳米氧化锌生物传感器的应用研究

表2

纳米氧化锌生物传感器的应用研究

传感器材料	检测物质	检测限	参考文献
ZnO NPs@碳纳米管-石墨烯	有机磷	1 pmol/L	[23]
ZnO微球@Au NPs⁃石墨烯	肼	18 nmol/L	[24]
ZnO纳米管	碘离子	5×10-7 mol/L	[25]
ZnO@石墨烯	葡萄糖	0.2 μmol/L	[26]
氨基化ZnO	白蛋白	15 nmol/L	[27]
ZnO膜@Ag NWs⁃GO⁃CS	胆固醇	0.287 μmol/L	[28]
ZnO@碳纳米管	儿茶酚胺	0.39 μmol/L	[29]
壳聚糖⁃ZnO/聚苯胺	多巴胺	0.21 μmol/L	[30]
ZnO纳米纤维@铜	疟原虫	6 μg/ml	[31]
多孔ZnO@Au NPs	甲胎蛋白	0.08 pg/ml	[32]
ZnO纳米线@三维石墨烯泡沫	左旋多巴	50 nmol/L	[33]
ZnO NPs@石墨	脱⁃γ⁃羧基凝血酶原	0.440 ng/ml	[34]
ZnO纳米线@三维石墨烯泡沫	尿酸、多巴胺、抗坏血酸	1 nmol/L、1 nmol/L、5 μmol/L	[35]
ZnO NPs@Au	抗坏血酸、对乙酰氨基酚、多巴胺	5.00、0.80、0.40 μmol/L	[36]

注：ZnO NPs—氧化锌纳米颗粒；Au NPs—金纳米颗粒；Ag NWs-GO-CS—银纳米线-氧化石墨烯-壳聚糖

纳米氧化锌表面有许多活化基团，可通过化学反应连接药物，使其成为集生物荧光成像和药物载体于一体的纳米材料，从而实时定量监测到达肿瘤部位的药物浓度，实现肿瘤的精准治疗^[37]。Ghaffari等^[38]制备了一种连接有姜黄素的纳米氧化锌颗粒，经核-壳纳米氧化锌复合颗粒加载的姜黄素与游离的姜黄素相比具有更好的溶解度，以及更强的肿瘤抑制作用。另外，纳米氧化锌可在酸性肿瘤微环境中溶解，从而有效提高肿瘤细胞摄取的药物浓度，减少耐药性^[39]。Liu等^[40]开发了基于纳米氧化锌材料的阿霉素递送系统，使阿霉素的释放具有pH引发的特性，可被肿瘤细胞高效摄取。新复合体与游离阿霉素相比，可同时增加肿瘤细胞摄取和减少肿瘤细胞的药物外排，有效提高细胞内的药物浓度，从而降低肿瘤细胞对药物的耐药性。同时，通过阿霉素的自体荧光强度可实时追踪酸性环境触发的药物释放量，从而实现提高肿瘤治疗效果和监测细胞内药物浓度的双重功能。

纳米氧化锌颗粒在肿瘤精准治疗研究方面也具有重要作用。研究结果表明，纳米氧化锌对肿瘤细胞具有特异性杀伤作用^[41,42]。纳米氧化锌对前列腺癌细胞具有杀伤作用，在低浓度时即可使前列腺癌细胞凋亡，且对正常组织无损伤^[43]。笔者所在课题组研究发现，纳米氧化锌对前列腺癌细胞具有选择性杀伤作用，其可能机制主要涉及肿瘤细胞内活性氧自由基异常增加、氧化损伤效应增加、诱导特异性基因表达、细胞凋亡等^[44]，但具体分子作用机制还在进一步研究中。此外，纳米氧化锌作为一种光敏性材料，在光动力疗法中也具有巨大潜能^[13]。当纳米氧化锌进入人体后，在光激发下，其表面光能量效应可损伤肿瘤细胞。这种抗肿瘤效应可能与纳米氧化锌发生电子迁移，在细胞内形成氧自由基有关，过量活性氧自由基损伤细胞DNA，启动细胞凋亡，从而达到治疗肿瘤的目的。