对晚期尿路上皮癌患者采用以铂类为基础的化疗治疗效果欠佳，近来应用免疫检查点抑制剂为患者的治疗带来了新的希望。自2016年5月起，5种针对PD-1/PD-L1通路（Atezolizumab，Pembrolizumab，Nivolumab，Avelumab和Durvalumab）的药物已获得FDA批准用于治疗铂耐药的晚期尿路上皮癌，其中Pembrolizumab和Atezolizumab是上述治疗中的一线用药。这些药物的临床疗效和安全性在不同试验中的结果相似，但目前仅Pembrolizumab得到大样本随机Ⅲ期临床试验Ⅰ级结果的支持。结果表明，在铂类耐药情况下，相比传统补救性化疗，Pembrolizumab更能使患者总体生存获益。Pembrolizuma在铂类耐药晚期尿路上皮癌患者的治疗中疗效最佳，而Pembrolizumab和Atezolizumab在顺铂无效患者的临床应用中具有相近的疗效。
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膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，2018年仅在美国地区新发病患者即可达81 190例，且有近17 240例死亡[1]。在中国，膀胱癌的发病率近年来逐年增高。尿路上皮癌是最常见的膀胱癌组织类型，可出现在整个泌尿道，包括输尿管、肾盂和尿道，但最常见的是膀胱。大量非肌层浸润型的膀胱癌患者接受经尿道膀胱肿瘤切除术治疗后，需进一步接受膀胱内化疗药物或卡介苗的灌注治疗；对于预后较差的肌层浸润性膀胱癌和晚期/转移性尿路上皮癌患者，目前采用一线以铂类(顺铂或卡铂)为主的化疗，中位总生存期在15个月左右[2]。尽管有约10%~15%的晚期尿路上皮癌患者经顺铂治疗后的5年内仍存活，而大部分接受治疗的患者最终仍会死于该病；另外，许多尿路上皮癌的患者往往在高龄时才被诊断出，考虑年龄和/或其他严重的合并症，对这类患者不宜应用铂类化疗，因此这些患者的治疗选择有限，疗效较差[3]。
近年来，免疫学认识上的重大突破彻底改变了尿路上皮癌的治疗理念，而对肿瘤逃逸免疫监视机制的进一步了解，使免疫检查点抑制剂的应用得到了发展。这些药物能够增强抗肿瘤的免疫反应，使很多对铂类治疗耐药的晚期尿路上皮癌患者的抗肿瘤活性显著增强；此外，免疫检查点抑制剂还在顺铂不耐受患者的临床试验中显示了一线疗法的疗效。本文综述了近年来晚期尿路上皮癌患者免疫治疗药物临床试验的主要结果，讨论针对PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的相关临床试验，以及各种治疗手段的合理组合疗效评价等。
过去几十年铂类化疗一直是晚期尿路上皮癌的标准治疗方法，但由于该方案毒性严重且疗效有限，导致其在多方面的应用都受到限制。另一种常用治疗晚期尿路上皮癌的化疗药物是吉西他滨/顺铂。一个随机Ⅲ期临床试验，通过对405例患者使用吉西他滨/顺铂与传统的铂类化疗方案进行长达6个周期的比较，结果显示两组的疗效相似，而前者毒性较小[2,4]。目前已得到专家共识，判断晚期尿路上皮癌患者是否属于顺铂化疗不耐受需至少符合以下条件之一：体力状况（eastern cooperative oncology group，ECOG）评分2级；预估的肌酐清除率<60 ml/min；≥2级周围神经病变；≥2级听力损失；NYHA三级心力衰竭[2,3]。通过对4个随机临床试验中286例晚期尿路上皮癌患者进行分析，分别对比以顺铂和卡铂为基础化疗方案的疗效等。结果发现，以卡铂为基础的化疗在客观缓解率和完全缓解方面均优于顺铂[5]。EORTC 30986是一项大型Ⅱ/Ⅲ期随机试验，在顺铂不耐受患者中，通过纳入238例肾功能受损的患者，随机应用吉西他滨/卡铂方案或甲氧丙酸盐/卡铂/长春碱方案，结果发现两组疗效无显著差异，吉西他滨/卡铂方案治疗耐受性较好，客观缓解率为30%~41%，总生存期为8.1~9.3个月[2,6]。因此，吉西他滨/卡铂通常是顺铂不耐受患者的一线方案。
对于铂类化疗后仍进展的晚期尿路上皮癌患者来说，多种单药（紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、Ifosfamide和培美曲塞）方案作为二线用药，客观缓解率为10%左右，中位总生存期为5~9个月[2,3,4]。其中规模最大的试验是选取了370例铂类耐药晚期尿路上皮癌患者，将其按2∶1随机分组，应用接受Vinflunine+最佳支持治疗组来对比仅用最佳支持治疗组[7]。结果显示，应用Vinflunine的患者总生存期高于另一组（6.9个月vs 4.3个月），因此其在欧洲获批临床应用。然而，至2016年5月，FDA尚未批准治疗铂类耐药晚期尿路上皮癌的二线药物，而免疫检查点抑制剂的发现改变了这一局面。
对于不能耐受一线以顺铂为基础的化疗晚期尿路上皮癌患者，卡铂类药物治疗的结果往往不如顺铂，因此需另辟蹊径——免疫调节剂。在晚期尿路上皮癌和其他晚期实体恶性肿瘤中，最具临床价值的免疫检查点抑制剂是程序性死亡受体-1（programmed cell death protein 1, PD-1）。PD-1是T细胞表面表达的一种蛋白，其与多种配体相互作用，包括程序性死亡配体-1（programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1）和PD-L2。PD-L1通常在T细胞之外的其他免疫细胞中表达，包括抗原呈递细胞和肿瘤细胞。PD-1与其配体结合后的相互作用导致T细胞活性和免疫应答的抑制[8]。通过开发针对PD-1和抗PD-L1的抑制剂，可在短期内抵消其对T细胞的抑制作用，从而增强抗肿瘤免疫反应。
经过多年对难治性抗铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者有限的治疗选择，目前有5种不同的免疫治疗药物在此背景下获得批准，其中包括两种抗PD-1药物（Pembrolizumab和Nivolumab）和3种抗PD-L1药物（Atzolizumab，Avelumab和Durvalumab）。选择哪一种免疫检测点抑制剂很大程度上取决于疗效、安全性、证据水平、治疗间隔、患者方便程度、可用指南、当地护理路径、保险范围和成本等[2]。Pembrolizumab是目前唯一一种有I级证据支持的药物，其III期试验数据显示，在铂类耐药晚期尿路上皮癌患者中，其总生存期相比细胞毒性化疗具有优势[2]。因此，Pembrolizumab被认为是铂基化疗之中/后进展的晚期尿路上皮癌患者的首选治疗方案，而Atezolizumab、Nivolumab、Durvalumab和Avelumab是另外的备选方案。虽然有证据表明，在使用过免疫检测点抑制剂的患者中，化疗治疗是有效的[2]，但目前尚不清楚用化疗和免疫治疗联合治疗患者是否会更加有效。上述5种药物与其他免疫检测点抑制剂、化疗、放疗、靶向和抗血管生成疗法的联合疗法正进行临床试验。例如，将PD-1/PD-L1的抑制药物与其他免疫药物结合具有重要的应用前景，Pembrolizumab和Epacadostat（IDO1抑制剂）以及Nivolumab与Ipilimumab（抗CTLA-4抗体）的组合显示出较强的抗肿瘤活性，目前正在进一步研究[2]。
Atezolizumab（MPDL3280A）是一种针对PD-L1的人化单克隆抗体，该药物的研究最初是在一组尿路上皮癌Ⅰa期队列研究（NCT01375842）中进行的，结果显示，接受过铂类化疗治疗的晚期尿路上皮癌患者具有显著的抗肿瘤活性和持久反应[9]。Atezolizumab在具有更多PD-L1阳性免疫细胞浸润的肿瘤中有更高的应答率，结果使其在2014年6月获得FDA的认可。临床试验结果发现，在94例可评估的患者中，其客观缓解率为27%，完全缓解率为10%，反应时间中位数为22.1个月，该队列的中位总生存期为10.6个月，其结果使Atezolizumab成为铂类耐药和顺铂不耐受患者的临床一线用药[10]。将患者按免疫浸润细胞中PD-L1的表达分为IC0（<1%）、IC1（≥1和<5%）和IC2/3（≥5%）组，结果发现所有患者的客观缓解率为15%，完全缓解率为5%；在IC2/3的患者（n=100）中，客观缓解率为26%，而IC0/1患者（n=210）的客观缓解率则为10%。此外，在具有更高PD-L1表达比例的患者中亦发现了更高的有效反应率[2,11]：患者中位总生存期为7.9个月，中位无进展生存期为2.1个月，而治疗副作用较小。在137例影像学无进展继续使用Atezolizumab治疗的患者中，33%的患者肿瘤负担有所减轻，甚至有3.6%的患者达到了完全缓解[12]；此数据使得FDA在2016年5月加速批准Atezolizumab作为转移性尿路上皮癌在铂类化疗的基础上或之后有进展患者的补救治疗，是FDA 20多年来首次批准在这种疾病中应用的药物[13]。
在IMvigor211 Ⅲ期试验中，对铂类耐药患者使用Atezolizumab与化疗进行了比较研究，结果发现其临床疗效欠佳[14]。Atezolizumab的意向治疗人群相比化疗更多，且其耐受性更好，表明此方案在铂类抵抗晚期尿路上皮癌中具有补救治疗作用，目前进行的IMvigor 130试验（NCT02807636）正评估单用Atezolizumab或与铂类（顺铂或卡铂）-吉西他滨化疗联合相比标准铂-吉西他滨化疗作为晚期尿路上皮癌的一线治疗效果。
Pembrolizumab是一种针对PD-1的人源单克隆抗体，其在晚期尿路上皮癌中的安全性和有效性首先在KEYNOTE-012多队列Ib研究中得到证实[15]：试验中，33例入组的晚期尿路上皮癌患者中客观缓解率为27%，完全缓解率为11%；且没有观察到主要的不良安全信号，支持了在顺铂不耐受和铂类抵抗情况下Pembrolizumab的Ⅱ期和Ⅲ期试验。KEYNOTE-045是一项大型双盲的国际Ⅲ期临床试验，结果发现，Pembrolizumab的总生存期为10.3个月，其长于化疗的7.4个月（死亡危险比为0.73；95%CI：0.59~0.91，P=0.002），且Pembrolizumab的患者耐受性更好；与化疗（11.4%）相比，Pembrolizumab（21.1%）的客观缓解率也更高[16]。基于本研究的结果，FDA于2017年5月批准Pembrolizumab可用于对基于铂类药物的难治性晚期尿路上皮癌患者进行常规治疗[17]。Pembrolizumab是5种免疫检查点抑制剂中唯一一种在随机Ⅲ期试验中显示总生存期优于补救化疗的药物，因此已成为铂类耐药治疗的新标准。Keynote 361试验（NCT02853305）正评估Pembrolizumab单独或与铂类（顺铂或卡铂）-吉西他滨化疗联合对比标准铂类-吉西他滨化疗作为晚期尿路上皮癌一线治疗的临床效果。
Nivolumab是一种抗PD-1抗体，其在晚期尿路上皮癌中的活性最初在CheckMate 032中被研究，是1/2期在实体肿瘤中的多中心试验[18]。而在CheckMate 032中Nivolumab单药治疗的总体疗效和安全性支持了其对晚期尿路上皮癌的进一步研究，CheckMate 275是用Nivolumab治疗铂类耐药晚期尿路上皮癌患者的Ⅱ期多中心无对照试验，对265例患者进行疗效评估；在整个队列中，客观缓解率为19.6%，其中包括2%的患者完全缓解[19]。在一项有81例PD-L1≥5%患者参与的临床试验中，Nivolumab的客观缓解率为28.4%，中位无进展生存期为2.0个月，中位总生存期为8.7个月；而在整体队列中，接受Nivolumab治疗的患者26%未发生影像学进展，34%的患者有临床益处，64%的患者出现了治疗相关不良反应；而18%的患者出现了3/4级治疗相关不良反应。基于以上结果，2017年2月FDA加速批准使用每2周Nivolumab 240 mg静脉注射的剂量用于以铂类为基础化疗耐药的晚期尿路上皮癌患者的治疗[20]。正进行的Checkmate 901试验（NCT03036098）是评估Nivolumab/Ipilimumab（抗CTLA-4）组合与标准的铂类-吉西他滨化疗相比在晚期尿路上皮癌一线治疗中的作用。
Durvalumab是一种抗PD-L1抗体，最初在扩增队列中作为晚期尿路上皮癌实体转移瘤的Ⅰ期/Ⅱ期试验进行研究[21]。PD-L1阳性定义为≥25%的肿瘤细胞或肿瘤浸润的免疫细胞表达，在一项42例可评估患者参与的临床试验中，Durvalumab的客观缓解率为31%，所有PD-L1阳性患者均出现了治疗反应[22]。在另外一项191例随访时间较长患者参与的临床试验中，Durvalumab客观缓解率为17.8%，完全缓解率为3.7%；其中PD-L1表达水平较高的患者客观缓解率为27.6%，中位反应时间为1.5个月，中位无进展生存期为1.5个月，中位总生存期为18.2个月；6.8%的患者出现3/4级的治疗相关不良反应。因此，Durvalumab在2017年5月被FDA加速批准用于铂类耐药晚期尿路上皮癌患者[23]。Ⅲ期的DANUBE试验（NCT02516241）正在推动Durvalumab的进一步发展。目前有一项随机的多中心试验，比较单用Durvalumab、Durvalumab/Tremelimumab（抗CTLA-4）与晚期尿路上皮癌顺铂或卡铂的一线化疗方案的疗效[24]。正在进行的Ib期BISCAY umbrella试验（NCT02546661），研究Durvalumab与基于分子标记靶向疗法的各种联合应用，用于铂类治疗后的晚期尿路上皮癌患者。
Avelumab是一种抗PD-L1抗体，在包括晚期尿路上皮癌队列内的Ib期扩展队列中，经过16.5个月的随访后结果发现，仅有6.8%的患者出现3/4级的治疗相关不良反应，客观缓解率为18.2%，其中完全缓解率为11.4%[25]。另外，在一项临床试验中PD-L1表达阳性被定义为≥5%，在8例PD-L1阳性肿瘤的患者中，7例患者的疗效较好，其中位无进展生存期为11.6周（2.7个月），中位总生存期为7.0个月[26]。在另一项研究中发现，PD-L1呈阳性的肿瘤患者中，Avelumab的客观缓解率为25%，中位无进展生存期为1.5个月，中位总生存期为7.0个月，仅有7.5%的患者发生3/4级治疗相关不良反应[27]。此后，在包括上述结果的161例铂类治疗后患者的荟萃分析中，通过进一步治疗后6个月的随访，报告了类似的试验结果[28]。基于铂类抵抗人群的研究结果，Avelumab于2017年5月被FDA批准用于铂类药物化疗后进展的晚期尿路上皮癌患者[29]。
在Ⅱ期KEYNOTE-052试验（NCT02335424）中，研究了Pembrolizumab在一线顺铂不耐受情况中的作用，其是一项多中心、无对照的试验，试验对象是顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌初治患者[30]：370例患者每3周静脉注射Pembrolizumab 200 mg，总时间为2年，直至确诊为进展或无法耐受毒性；根据PD-L1表达情况，主要终点是所有患者的客观缓解率；在此试验中，评价患者顺铂不耐受的标准为：预测肌酐清除率<60 ml/min（50%），其次为ECOG PS 2级（32%）等；该试验的患者人群可能代表中晚期尿路上皮癌，患者的中位年龄为74岁，29%的患者≥80岁，42%ECOG PS 2级；随访5个月后其客观缓解率为29%，完全缓解率为7%；在生物标志物分析中，发现PD-L1和疗效具有正相关性[2]。2017年5月，Pembrolizumab除在铂类抵抗情况中获得常规批准外，还被加速批准作为顺铂抵抗的晚期尿路上皮癌患者的一线用药[17]。KEYNOTE-361是一项应用Pembrolizumab正在进行的Ⅲ期临床试验，在该试验中，初治晚期尿路上皮癌患者被随机分为Pembrolizumab单药治疗、Pembrolizumab联合化疗或单独化疗组，目标是纳入近1 000例患者（NCT02853305）[31]。
与上述结果类似，一项无对照多中心IMvigor 210临床试验，对顺铂不耐受的晚期尿路上皮癌患者应用Atezolizumab治疗，按照PD-L1表达亚群（IC0/1/2/3）中对119例患者进行评估，中位随访时间为17.2个月，发现其客观缓解率为23%，完全缓解率为9%[32]。此外还有一些类似的试验结果[6]，基于这些数据的良好效果，2017年4月，FDA批准Atezolizumab作为不能耐受以顺铂为基础化疗的晚期尿路上皮癌患者的一线治疗[2]。
在过去的几年里，通过对免疫检测点抑制剂的研究，晚期尿路上皮癌的治疗取得了重大进展。目前用于治疗铂耐药的晚期尿路上皮癌，已有5种针对PD-1/PD-L1途径（Atezolizumab, Pembrolizumab, Nivolumab, Avelumab，Durvalumab）的药物获得FDA批准，其中Pembrolizumab和Atezolizumab是上述治疗中的一线用药。5种药物的临床疗效和安全性在不同试验中的结果相似，但只有Pembrolizumab得到了大型随机Ⅲ期临床试验Ⅰ级结果的支持。以上结果表明，在铂类耐药的情况下，Pembrolizumab相比传统补救性化疗更能使患者总体生存获益。Pembrolizumab在铂类耐药晚期尿路上皮癌的治疗中疗效最佳，而Pembrolizumab和Atezolizumab在顺铂无效患者的临床应用中疗效相似。虽然这些药物单独和/或联合治疗给晚期尿路上皮癌患者带来了新的希望，但其疗效和最佳组合等治疗需进一步探索和行深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
