在过去二十年中，二甲双胍一直是治疗2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）的一线药物，是目前世界上应用最为广泛、疗效最好的口服降糖药物^[1]。二甲双胍的临床优势在于其不会导致低血糖或体质量增加，并在控制高血糖的同时具有优良的心血管安全性。除治疗T2DM外，二甲双胍还被用于治疗多囊性卵巢综合征、糖尿病性肾病和妊娠糖尿病，并在肿瘤治疗中也表现出潜在的应用前景^[2,3]。研究结果表明，二甲双胍在减少心血管并发症方面具有独特的优势，其不仅表现在糖尿病患者的治疗中，甚至在长期糖耐量异常的非糖尿病患者中亦有显著的作用^[4,5]。此外，二甲双胍在减少恶性疾病的发病中表现出良好的效应，并在治疗中能够很好地与其他药物发挥协同作用。尽管自1957年以来二甲双胍已在欧洲广泛用于治疗高糖血症（自1994年FDA批准以后，二甲双胍才开始在美国应用），但其发挥治疗作用的确切分子机制仍不明确。本文总结了目前已知的关于二甲双胍应用的相关分子机制的研究进展以及其在非糖尿病疾病治疗中的广泛应用潜能。由于二甲双胍在肿瘤治疗中的应用是其在非糖尿病疾病治疗应用研究最多的领域，因此对该部分内容进行了阐述。

二甲双胍的主要靶器官是肝脏，其作用机制是通过抑制糖异生来减少肝糖原的产生，进而在无需胰岛素诱导和增加体质量的前提下导致空腹血糖水平降低^[6]。二甲双胍对线粒体复合物I具有抑制作用，主要通过增加AMP/ATP的比值来实现^[7,8]。二甲双胍能改变细胞能量状态，且可作为能量传感器诱导AMP激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），丝氨酸/苏氨酸激酶的活化^[9]。Shaw等^[10]研究结果表明，二甲双胍能调控AMPK的上游肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1），进而激活AMPK和调节糖原合成酶。此后，有研究者提出了二甲双胍的AMPK非依赖的药物作用机制。Miller等^[11]通过二甲双胍抑制腺苷酸环化酶的活性来减弱肝糖原合成信号的药物作用机制。Madiraju等^[12]研究结果表明，二甲双胍抑制线粒体甘油磷酸脱氢酶（mitochondrial glycerophosphate dehydrogenase，mGPD）——一种甘油磷酸酯穿梭酶，进而对肝脏糖异生发挥抑制作用。除降低葡萄糖作用外，二甲双胍在非糖尿病疾病治疗中还有许多应用，包括调节内皮功能和细胞增殖^{[6, 13]}。而二甲双胍发挥非糖尿病治疗作用的药物机制可能与葡萄糖消耗作用的机制有相似之处。二甲双胍能够抑制癌细胞中的线粒体复合物I，从而减少肿瘤的发生^[14]。此外，二甲双胍可激活AMPK，激活内皮细胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）活性，从而对T2DM中的内皮细胞有直接的保护作用^[15]。二甲双胍对mTOR信号传导具有抑制作用，并通过AMPK依赖或AMPK非依赖的方式抑制细胞增殖^[16]。

二甲双胍在人体肝脏和外周组织器官中发挥作用时，主要是通过减少肝糖原的产生以及通过增强外周组织（特别是肌肉）对葡萄糖的利用来实现的，而这一过程的调控主要是通过激活AMPK来实现。AMPK是减少细胞水平能量消耗的主要调节途径。在人类中，AMPK对葡萄糖和脂肪酸的代谢至关重要，其通过减少肝脏中的糖异生、脂肪酸合成，以及增加葡萄糖摄取和外周组织的脂肪酸氧化来发挥生物学功能。近期有研究者报道了二甲双胍发挥抗肿瘤作用的重要机制，他们发现二甲双胍可调节人结肠直肠癌细胞中腺苷A1受体（adenosine A1 receptor，ADORA1）的表达^[17]，而ADORA1受体在细胞能量供应中是必不可少的。因此，在这些受体下调的情况下，肿瘤细胞能量将被剥夺。虽然AMPK是激活ADORA1的主要途径，但多数研究者认为其是与AMPK完全不同的调节途径，二甲双胍可减少结肠直肠肿瘤细胞的数量并诱导其发生细胞凋亡^[17]。

有研究结果证实，二甲双胍能通过下调NFκB进而抑制炎症反应，其可能是二甲双胍治疗心血管疾病的主要机制^[40]。但也有其他研究结果发现，二甲双胍对机体炎症反应的影响不大^[41]或几乎没有任何影响以此挑战这一理论^[42]。此外，有研究结果表明，二甲双胍可降低脂肪细胞中的活性氧，上调非偶联蛋2，并激活AMPK信号通路^[43]，从而可减少机体脂肪组织的糖异生，并增加脂肪酸代谢。大量研究数据已表明，血糖异常与血管内皮功能异常密切有关，这是导致增加血栓形成风险的主要因素^[42]。尽管该机制仍存在一定的争议，但二甲双胍能直接调节血管内皮功能^[44,45]，或通过胰岛素抵抗的间接方式改善血管内皮功能^[44]。高剂量的二甲双胍可作用于人类的各种凝血因子，此外，二甲双胍能减少组织型纤溶酶原激的形成和纤溶酶原激活物抑制剂的产生^[46]。此外，研究者还发现，二甲双胍能通过降低纤维蛋白丝的XIII因子功能和其结构重构来调节纤维蛋白丝的形成^[46]。二甲双胍的治疗可能对甲状腺功能产生一定的影响。在过去十年中，诸多研究结果明确指出，二甲双胍可能会影响促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH），而对甲状腺激素（T3和T4）则没有任何影响^[47,48]。此外，还有研究结果证实，二甲双胍对于肾结石的形成也有一定的治疗作用，特别是最为常见的草酸钙肾结石，二甲双胍会通过对肾小管上皮细胞的抗氧化作用抑制肾结石的形成^[49]。

尽管二甲双胍并不是专门的减肥药物，但已有研究结果表明，二甲双胍能够阻止其他糖尿病药物或糖尿病相关药物如胰岛素、噻唑烷二酮、磺酰脲、抗精神病药等引起的体质量增加^{[50,51,52,53]}。二甲双胍导致体质量降低的机制的研究比较成熟；但值得注意的是，对于没有糖尿病的肥胖患者二甲双胍减轻体质量的效应略差些^[54]。许多研究已详细阐述了二甲双胍在体质量减轻方面的机理，即二甲双胍可减少肠道中碳水化合物的吸收、调节胰岛素抵抗、降低机体瘦素的水平及增加脂肪细胞对胰高血糖素样肽-1的敏感性^[55]。

二甲双胍对神经系统的影响非常有趣。在阿尔茨海默病中，脑细胞存在着显著的进行性胰岛素抵抗，导致淀粉样细胞的形成和聚集，进而引起一系列化学信号的改变^[56,57]。二甲双胍在这一系列级联反应中的作用目前尚不清楚，但众所周知，脑细胞依赖于葡萄糖而存活，而由于脑细胞抗氧化酶含量较低，使其很容易受到氧化应激损伤。然而，AMPK信号通路的激活在降低胰岛素抵抗和氧化应激方面发挥重要作用，正如前文所述，二甲双胍能够显著激活AMPK信号通路^[58]。正是由于二甲双胍对AMPK信号通路的激活，使得其可在一定程度上对阿尔茨海默病发挥治疗作用。

二甲双胍作为目前应用最广泛的降糖药物之一，以其良好的安全性和有效性获得了广大医务工作者的青睐。二甲双胍不仅可用于控制血糖和对T2DM的治疗，其对各种恶性肿瘤、过度肥胖、甲状腺疾病、衰老、多囊卵巢疾病和心血管等疾病都具有潜在的治疗作用。本文对该药物的作用机制和临床应用的相关进展进行综述，以期使广大医务工作者在今后能对该药物在非糖尿病疾病治疗中的诸多临床诊断进行更加深入探索并拓展该药物的应用范围。