肠道菌群对人体有着重要的生理作用，包括营养、消化、免疫等，研究结果证明其对肠道功能具有重要作用。肠道微生物是一个复杂生态系统，参与了人体生理、病理进程，与人体形成动态平衡状态，若这种平衡被打破，则有可能导致和加重疾病的发生和发展。近年来有研究结果证实，疾病患者肠道微生物的生物组成同健康人群相比有较为明显的不同。肠道菌群的检测与改变对于疾病的诊断与治疗具有一定价值；而运用生物学方法可从整体上研究肠道微生物与免疫、代谢之间的联系。就肠道微生物与人类疾病的相互作用，包含免疫缺陷相关疾病、自身免疫性疾病、腹腔疾病、肠道微生物相关代谢疾病、神经系统疾病及致病机制作一综述。
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肠道是人体一重要"器官"，肠道菌群量大，种类具有多样性，可通过人体肠道黏膜与机体相互作用，有着消化、免疫、营养等重要功能。肠道菌群的生理组成有时间与空间的特异性。目前关于肠道微生物与人类疾病的关系备受关注。随着分子生物学技术在肠道微生物研究中的使用，证实肠道微生物不仅可降解食物中不可消化的营养成分、提供人体各种营养物质，还可促使肠道上皮细胞的分化与成熟、激活肠道免疫系统、抵抗外来微生物的入侵、维护肠道屏障作用、调节人体能量的存贮与代谢。肠道微生物寄居在人体肠道各个部位，是一个动态变化的群体。现就肠道菌群在人体各类疾病发病机制的作用进行综述。
肠道微生物参与人体的各种代谢途径，并为各代谢途径提供酶、底物和能量；其代谢产物脂肪酸参与维生素的生物合成和离子吸收，同时可增强人体上皮细胞的成熟与分化。结肠微生物群的主要代谢作用是对食物残渣与肠道上皮细胞分泌的黏液进行发酵分解。众所周知，人体中的肠杆菌科可合成人体所需的维生素K，但因抗菌药物的非选择性灭菌常导致肠道大肠菌群的数量下降，从而导致维生素K的缺乏。肠道微生物为保护人体健康的一道屏障，在维持人体肠道正常生理功能中具有重要作用。肠道不仅是人体消化吸收的重要场所，在维持正常免疫防御方面也发挥着极其重要的作用。肠道是人类最大的免疫器官，肠道菌群通过黏膜表面与人体发生相互作用，使人体免疫系统得以建成，从而成为人体的免疫屏障。肠道菌群、肠上皮与肠道相关的淋巴组织间形式多样的相互作用，促进了人体免疫记忆的形成[1]。此外，肠道微生物经形成"菌膜屏障"可为人体提供防御功能。胎儿时期肠道是无菌的，出生后通过喂养、环境等因素，微生物才进入肠道并促使肠道微生物的组成产生了变化[2]。饮食、运动、药物、甚至分娩等各种导致人体内、外环境改变的因素也会引起肠道菌群谱发生变化，进而影响人体的健康状态。肠道微生物除可促进人体免疫器官与细胞的成熟和分化，还可刺激人体出现清除作用，如可产生抗体、T淋巴细胞的成熟、分化与加强巨噬细胞的作用等途径。人体肠道微生物还能产生多种酶类，对人机体功能的正常运转至关重要。肠道内双歧杆菌可通过减低部分细菌的酶活性来降低各类致癌物的出现和停留，进而加快了各类淋巴细胞的增殖与活化，同时加强了人体巨噬细胞的吞噬功能，从而达到分解致癌物的作用[3]。肠道微生物能直接作用于人体的免疫系统，诱发肠道免疫生成，使肠道黏膜里的相关淋巴组织得以激活，而分泌更多的SIgA，从而加强肠道黏膜的免疫功能。人体肠道内的有益菌群可抑制革兰阴性菌的增殖，减少其产生的内毒素，人体吸收也相对减少。如脆弱类杆菌可调节辅助型T细胞的平衡，梭状芽孢杆菌可诱导调节性T细胞的产生等[4]。Miyazaki等[5]研究结果发现，乳杆菌与双歧杆菌等可抑制肠聚集性大肠杆菌的生长，阻止其黏附于肠道黏膜与形成生物被膜。
正常生理状况下，人体肠道菌群与其内外环境维持着动态的平衡，即肠道微生物之间相互限制、相互依赖；但若内外环境发生变化会出现微生物多样性的破坏与菌群失调，菌群数量减少，即可引发疾病，如消化系统疾病、代谢性疾病等的发生和发展。
研究结果证实，人体免疫缺陷病可能与肠道功能的失衡密切相关。如变异型的免疫缺陷病（common variable immunodeficiency，cVID）患者中出现有腹痛、腹泻、糖吸收障碍和脂肪粪等症状[6,7]；而与艾滋病有关的cVID患者中也出现相同的临床症状。早期对肠道微生物变化的研究结果发现，与肠道功能有关的双歧杆菌和乳酸菌等菌群数量会减少。Gori等[8]研究结果发现，HIV感染早期症状可观察到铜绿假单胞菌与白色念珠菌数量明显增加；而双歧杆菌与乳酸菌则降低，引起肠道免疫相关指标升高。通过观察cVID的临床症状，发现肠道菌群、新陈代谢和人体免疫系统之间相互关联、相互作用。在自身免疫性疾病方面，有研究结果表明，系统性红斑狼疮患者的肠道菌群和正常人群之间有差异。研究者通过测序方法发现，在狼疮女性患者中，其机体中肠道厚壁菌和拟杆菌的比例有所下降，其病情也相应有所缓解[9]；另外，肾穿标本活检发现，幽门螺旋杆菌感染而引起的相关抗体可能和狼疮性肾炎有密切关系，其也是肠道菌群和系统性红斑狼疮发病之间有相互联系的依据[10]。通过对早期类风湿关节炎患者的测定发现，其肠道杆菌的类型与多样性较正常人群均显著提高[11]；而另一项研究结果也发现，普氏菌和新发的未治疗的类风湿关节炎有显著的相关性，且普氏菌的增多、拟杆菌的降低与有益菌的降低相平行[12]。实验结果证实，利用干酪乳杆菌会减轻类风湿性关节炎患者的临床症状，如可降低患者的活动度且能较好地改善人体的炎症情况[13]。
与患者相关的临床症状包括腹泻、炎症，如患上肠易激综合征、炎症性肠道疾病，此类疾病可由基因与环境因素的影响而产生。目前炎症性肠道疾病的病理病因尚不清楚，可能是一类慢性非特异性的肠道炎症性相关疾病。通过对肠道非炎症的腹部类疾病患者进行研究，结果表明，与肠道炎症患者相比，其肠道菌群存在的种类不同，益生菌（如双歧杆菌）的多样性显著降低，表明肠道微生物在易感人群炎症性的肠道相关疾病中起到关键效果[14,15]。其他如溃疡性结肠炎则是一种特异性的炎症肠病，其发病与人体共生的肠道微生物失衡、免疫功能失调、氧化应激及炎症介质的参与等相关[16]。有研究结果证实，肠道菌群同其代谢产物、宿主肠黏膜先天性或获得性免疫应答失衡等与炎症性肠病的发病机制有关[17]。研究结果表明，肠易激综合症为一种免疫-炎症模式的胃肠道疾病，即肠道菌群引起的局部持续性的炎症反应状态为其病因基础。随着宏基因组学研究的兴起与高通量测序技术的应用，Jeffery等[18]对粪便菌群的研究结果发现，一些肠易激综合症亚型患者粪便菌群的改变与临床症状有关，其硬壁菌门与拟杆菌门的比例有所提高。此外另有研究结果表明，肠易激综合症患者的肠道内变形菌群含量有显著升高，包括副流感嗜血杆菌。
世界卫生组织（WHO）统计，全世界约15亿的成年人与4 200万的儿童患有肥胖症。究其原因，除遗传因素与营养过剩外，还包含肠道菌群在内的肠道功能亦对肥胖和代谢具有重要的调节作用，其是引起体质量与脂肪增加的独立危险因素。有实验结果显示，肥胖人群有肠道菌群的失衡，如拟杆菌门、厚壁菌门的数量比例与正常健康人群相比明显减少。Turnbaugh等[19]基于宏基因组学对粪便相关微生物研究观察到肥胖者肠道菌群的多样性显著降低，拟杆菌门数量减少，而放线菌纲却增高。肠道微生物可通过从食物中高效摄取能量影响人体的自身新陈代谢而引起肥胖。医生可使用手术疏通十二指肠来降低患者对各类食物的摄入与营养吸收，从而达到治疗肥胖的目的。此手术可减低患者体质量、降低患者的血脂，肥胖患者通过手术与体质量减轻前代谢指标相比，各指标存在明显差异，如患者的血脂浓度有所降低及增加人体对胰岛素的敏感性等。肠道微生物还可启动与肥胖相关的炎症反应与胰岛素抵抗状态。研究结果显示，高脂肪的饮食通过帮助肠道中脂多糖的转运吸收引起代谢性的炎症反应[20]。另外，有研究结果表明，肠道菌群的结构与功能紊乱及一些代谢性疾病有关[21,22]。控制人体体质量的增加不仅靠减少摄入热量，还需与依赖肠道菌群、免疫应答两者之间的相互传递和相互作用来调节。而肠道菌群生理组成的变化可影响人体的消化吸收效率[23]。研究结果表明，肠道微生物的生理结构可受到如饮食等外界因素的诱发而出现改变，肠道菌群合成了部分对人体有害的代谢产物，其进入人机体后可引发人体炎症反应与胰岛素抵抗效应，从而产生糖尿病病症[24]。人体肠道菌群产生的内毒素可增加糖尿病患病风险，其是炎症导致的代谢综合征与糖尿病的始动因子。Larsen等[25]经荧光定量PCR观察2型糖尿病患者与健康人群中肠道微生物多样性的不同，结果表明，2型糖尿病患者机体中的肠道菌群在组成方面与健康人群具有显著差别。2型糖尿病患者肠道中存在的硬壁菌门和梭菌的比例比正常人高很多，变形菌纲的比例亦显著升高；但双歧杆菌和乳酸杆菌的数量则变少，且与血糖的浓度呈显著相关[25]。另有实验结果表明，肠道微生物影响1型糖尿病的可能机制即包括扰乱肠道免疫应答及破坏肠黏膜屏障[26]。细胞学和分子生物学研究方面表明，肠道菌群在人体健康中的功能常被忽略，但菌群的代谢活动却参与了人体全部或某些特定器官在代谢途径中的改变[27]。
一方面，肠道菌群可辅助人体的消化与吸收，供应各种维生素等肝脏凝血因子的生物合成，加快肠道免疫系统的成熟，从而提高肝脏枯萎细胞的数量与作用；另一方面，肝脏经分泌型的免疫球蛋白与胆汁酸等来保持肠道菌群的动态平衡状态。肠道微生态的失衡可引起许多疾病的发生、发展，包括肝病。肝脏与肠道有着紧密联系，肠道微生物通过肠道与人体相互作用，经肝肠循环，在肝脏炎性反应、肝损伤、慢性肝纤维化、肝硬化和肝肿瘤的发生、发展中具有重要的作用[28,29,30]。通透性增加、小肠细菌过度生长、细菌易位、内毒素血症与促炎症细胞因子水平的升高等因素均影响到肝硬化的发生和发展。如肝硬化患者会存在肠道菌群的明显失衡，Wu等[31]实验结果表明，肝硬化患者肠杆菌属的数量存在显著升高；相反，乳酸杆菌属与双歧杆菌会出现明显降低，表明肠道微生物易位，感染概率会增加。有研究结果证实，肝硬化患者肠道内肠杆菌科与链球菌科等潜在的致病菌比例增加，毛螺菌科等则比例降低，从而对肝硬化患者的预后有影响[32]。在乙肝肝硬化患者肠道中可见拟杆菌属明显减少，微生物菌膜屏障受损，肠道屏障作用减退衰竭引起肠道微环境的改变，肠道微生物出现失衡，肠杆菌科细菌如大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、志贺菌属明显增加[33]。另有实验结果证实，食源性肠道菌群的过度增殖、肠道内毒素的过度吸收和非酒精性的脂肪肝有着密切关系，其一般为代谢综合征的肝脏表现。Sabate等[34]研究结果证实，非酒精性脂肪肝患者易发生小肠细菌过度生长，其发生率与脂肪性肝病的严重程度成正相关；另外，肠道菌群会导致胆管梗阻、出现炎症反应及形成结石，菌群污染也会经诱发胆汁性淤积而引起结石形成[35]。
因为血脑屏障的存在，一般认为肠道菌群对人体大脑的影响较小。近年来有研究结果表明，肠道菌群经多种途径作用于人体中枢神经系统，其影响着大脑的活动、调节神经递质受体与神经营养因子水平[36]。其不但影响机体神经系统的正常发育，还参与了多种神经方面疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症、孤独症、精神分裂症等疾病的发生发病进程，若给患者服用有益菌微生态制剂会明显改善患者的病症[37]。肠道菌群经免疫、神经系统内分泌与神经系统调节机制来作用于机体。肠道菌群生成的短链脂肪酸可促进人体中枢神经系统内巨噬细胞即小胶质细胞的成熟[38]。有研究结果显示，很多病原微生物如单纯疱疹病毒（HSV）、肺炎衣原体、HIV、弓形虫、HBV、人巨细胞病毒（HCMV）与阿尔茨海默病的发生发展关系密切[39]。肠道菌群参与人机体的各种物质代谢，如胆固醇代谢与对机体血糖的调节，且高血糖与高血脂则可加大阿尔茨海默病患病的可能性。通过对帕金森病患者与健康老年人的粪便、结肠黏膜标本比较分析，结果表明其体内的罗尔斯通菌属、普雷沃菌属数量增多，但粪球菌属与罗氏菌属则下降[40]。老年人肠道菌群的构成较年轻人有很大区别，表现为总体多样性降低、更加容易受到内外环境的影响、特定的菌群比例变化，如厚壁菌门/拟杆菌门比值下降等[41]。Forsyth等[42]通过对帕金森病患者组和对照组比较发现，帕金森病患者组肠道的通透性显著高于健康对照组，其可能与大肠杆菌对肠黏膜的作用有关。研究结果表明，在帕金森患者中多有自噬功能受损，而肠道菌群对自噬与蛋白酶体的功能均有一定的影响[43]。此外，幽门螺旋杆菌对人体的感染与其运动病症的严重程度也密切相关。
肠道菌群和人类共同进化，其结构组成、功能改变和人类肠道疾病密切相关。免疫、代谢和肠道微生物之间的平衡对人体健康及疾病的治疗干预具有重要的作用。肠道菌群对人体健康至关重要，医生在治疗相关感染时要有选择性地使用抗菌药物，这样才可有效地避免抗菌药物对肠道菌群的破坏与平衡。随着分子生物学技术的不断发展与高通量测序技术的快速发展，同肠道微生物相关的疾病已成为研究热点。如联合应用宏基因组学和代谢组学研究肠道菌群与人类相关疾病的关系，可深入阐明疾病状态下如溃疡性结肠炎、肥胖症等患者与微生物关系的机理。其可广泛应用于对不同疾病大规模人群肠道微生物生理构成和代谢产物的动态监测，获取特定疾病的肠道微生物变化与代谢变化状态，找到临床特异疾病诊断的生物标记物，为疾病的特异诊断提供很好的理论依据。目前国内也相继采用测序技术进行了相应研究，均表明肠道微生物结构的改变是多种肝肠疾病发生和发展的一个因素。今后，可通过大样本的人群流行病学研究，有可能全面找到疾病肠道微生物的组成和代谢特征，为其早期发现、预防和治疗带来新的思路。总之，肠道菌群参与机体疾病的详细机制尚未阐明，其在相关疾病中发生、发展的作用机制尚未明确，有待研究者更加深入地了解与研究，为探索以肠道菌群为靶点预防与治疗有关疾病提供强有力的理论基础与实践经验具有极其重要的意义。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
