结直肠癌是世界上最常见的胃肠道肿瘤，易复发和转移是结直肠癌患者死亡的主要原因。尽管在手术、化学治疗（化疗）及新型分子靶向药物的开发方面已取得巨大成就，但结肠癌的发病率和死亡率仍不断增加^[11,12]。有相当一部分患者在手术治疗后5年内复发，甚至会导致死亡^[13]。早期诊断和早期治疗可改善结肠癌患者的总体存活率。结直肠癌的发生是一个复杂的生物学过程，涉及多个基因的改变。LincRNA-p21在结直肠癌患者组织中异常表达，有望作为一个潜在的预后生物标记物和治疗靶点^[4]。但LincRNA-p21在其中的生物学功能仍未明确，LincRNA-p21在结直肠癌中的作用机制有待进一步阐明。LincRNA-p21通过与靶标mRNA的组合来抑制包括编码重要的转录激活剂JunB等靶标的翻译^[5]，而JunB则能促进细胞周期进程和致瘤性转化^[14]。在结直肠癌组织和人结直肠癌细胞系中，LincRNA-p21的表达水平显著降低，表明其可能在癌细胞中起潜在的肿瘤抑制剂作用^[15]。JunB和CTNNB1是编码β-catenin的2种mRNA，是LincRNA-p21的2个已知靶点并编码2种重要的转录激活剂JunB和β-catenin，已证明其可调控结直肠癌进展^[16]。Wnt/β-catenin信号通路是结直肠癌发生和发展的关键途径。LincRNA-p21通过靶向Wnt/β-catenin信号通路来增强人结直肠癌对放射治疗（放疗）的敏感性^[15]。

银杏叶提取物（EGb761）由于其具有的清除自由基和中和铁离子诱导的过氧化作用的功能，具有很好的抗氧化特性^[17,18]，其可通过上调LincRNA-p21抑制结肠癌的迁移和侵袭^[19]。Chang等^[19]发现位于细胞质中的LincRNA-p21可通过稳定结直肠癌细胞中的E-钙黏蛋白来增强银杏叶提取物诱导的抗转移作用。因此，LincRNA-p21与结直肠癌的发生、发展及肿瘤转移密切相关，可作为结直肠癌早期诊断及临床治疗的靶标。

前列腺癌在全球男性常见癌症中居于第2位，在因癌症导致的死亡病例中居第6位^[20]。在化疗或手术去势后，前列腺癌患者常常发展为去势抵抗性前列腺癌，且治疗效果不佳^[21,22]。Wang等^[20]研究发现LincRNA-p21在人类前列腺癌细胞系DU145和LNCaP细胞中沉默，进而诱导丙酮酸激酶M2 （Pyruvate kinase M2，PKM2）上调和糖酵解的活化，该过程可通过敲降PKM2或雷帕霉素治疗逆转；还发现敲降PKM2后LincRNA-p21沉默可显著抑制前列腺癌细胞的增殖和肿瘤进展。PKM2表达与LincRNA-p21的水平和前列腺癌患者的生存率呈负相关。进一步研究证实LincRNA-p21可通过下调PKM2使前列腺癌细胞增殖和致瘤能力减弱。因此，靶向PKM2或糖酵解可能是低表达LincRNA-p21的前列腺癌患者的治疗策略。Wang等^[23]的研究结果表明，LincRNA-p21在人前列腺癌组织中下调，低水平的LincRNA-p21与恶性程度和不良存活相关。LincRNA-p21在体外可抑制前列腺癌细胞增殖和集落形成，并降低体内前列腺癌细胞生长速率；此外，可能通过调节p53与其启动子的结合来促进细胞凋亡并诱导p53下游基因的表达。通常，恶性前列腺组织中p53下游基因的表达减少，这与LincRNA-p21水平相关。上述研究结果提示，LincRNA-p21可通过调节p53下游基因表达和激活凋亡来抑制前列腺癌的进展。Isin等^[24]的研究结果表明，外泌体LincRNA-p21水平可能有助于区分前列腺癌和良性疾病。虽然，血清前列腺特异性抗原生物标志物检测和直肠指检可检测到前列腺癌，但这些方法会受到与过度诊断和过度治疗相关的低预测值和不良后果的限制^[25]。因此，临床上迫切需要一种新标志物来代替或协助前列腺特异性抗原，实现前列腺癌的诊断。综上，LincRNA-p21能够抑制人前列腺癌的发展，但分子机制仍有待进一步阐明。

胃癌是东亚地区最常见的胃肠道肿瘤，在全球范围内因癌症死亡的病例中居于第3位^[26,27]。近10年来，我国因胃癌导致的死亡一直处于较高水平^[28,29]。由于胃癌早期通常没有明显症状，难以发现，大多数晚期患者在术前或术后需要接受放疗或化疗，而放化疗的副作用加重了患者的痛苦。因此，须要找到新的生物标志物并阐明其在胃癌发生中的分子机制。Chen等^[30]的研究阐明了LincRNA-p21在胃癌组织和细胞系中的表达模式，并比较了2种胃癌细胞系中LincRNA-p21水平与胃癌恶性行为之间的关系；通过体外实验，进一步研究了LincRNA-p21与上皮向间充质转变(EMT)和原癌基因Yes相关蛋白(YAP)表达相关的潜在依赖性机制；其结果表明，LincRNA-p21在胃癌中显著下调，可将其作为胃癌中的肿瘤抑制剂。LincRNA-p21的下调通过不依赖于Hippo的YAP激活来促进胃癌的发展。Hippo途径支配器官大小和细胞生长速率；YAP是Hippo通路的核心效应物，长期以来一直被认为是重要的原癌基因。Chen等^[31]评估了LincRNA-p21在胃癌中的作用，证明了LincRNA-p21表达水平在胃癌细胞组织中下调，并且LincRNA-p21的过表达抑制了胃癌细胞的生长、细胞周期和迁移，以及GC细胞的增殖和凋亡；LincRNA-p21通过调节β-catenin信号通路提高了胃癌细胞的放射敏感性。综上，LincRNA-p21在胃癌发展中起一定作用。

肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，严重影响人类健康，其发生率逐年增加^[32]。肝癌具有起病缓慢，高侵袭性和肿瘤快速生长的特点，很多肝癌患者直到晚期才被发现^[33]。随着医疗技术的迅速发展，肝癌患者的生存率已有一定改善，但预后仍不容乐观。目前，最准确的几种肝癌诊断方法均为侵入性的，如内窥镜超声引导的细针穿刺。研究肝癌的诊断靶标及非侵入性的血清生物标志物，对肝癌的诊断、治疗、预后有重要意义，是临床的迫切需求。LincRNA-p21具有可抑制肝癌侵袭和转移的能力，其发生机制与增强上皮间质转化有关。上皮间质转化是上皮细胞失去细胞极性和细胞-细胞接触并获得迁移和侵袭性质成为间充质干细胞的过程，其在癌症发生，特别是侵袭和转移中发挥重要作用^[34,35]。这种细胞的表型转化与上皮细胞的去分化是肝细胞恶性生长所必需的^[36,37]。Notch信号转导是决定胚胎细胞行为的高度相互关联的途径，在大量造血和实体瘤中发生基因突变^[38,39]。肝癌中，Notch信号被激活并促成肿瘤形成。研究结果表明，Notch信号通过诱导EMT，促进癌细胞的侵袭和转移，推测肝癌中也存在这种联系^[40]。Jia等^[41]研究了肝细胞癌中LincRNA-p21的表达水平，证实了LincRNA-p21在人肝癌组织和细胞中的表达，并在体外实验中研究了由LincRNA-p21介导的EMT和Notch信号转导有关的潜在机制；其结果显示，与正常组织和细胞相比，肝癌组织和肝癌细胞中的LincRNA-p21水平降低。该结果证实了LincRNA-p21在人类肝癌肿瘤组织和细胞系中下调，LincRNA-p21可通过Notch信号通路诱导的上皮-间质转化并抑制肝癌的侵袭和转移，为肺癌的分子治疗提供了潜在的生物学靶点。Wang等^[42]研究了LincRNA-p21在不同肝脏疾病类型中的表达，发现肝病患者血清中LincRNA-p21水平低于正常水平，因此其也可能为肝细胞损伤的潜在生物标志物。

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是最常见的肺癌亚型，占所有肺癌患者的85%^[43,44]。在早期NSCLC中，手术是首选也是唯一的治疗选择^[45]。然而，高达39%的手术治疗NSCLC患者会在5年内复发，从侧面证明了NSCLC生物标志物的重要性。Joan等对LincRNA-p21在NSCLC中的作用进行了研究，评估了LincRNA-p21在早期NSCLC患者中的表达，并将结果与复发时间和癌症特异性生存相关联，研究了患者样本中LincRNA-p21表达与TP53突变间的可能关系，探索了LincRNA-p21在HIF1A介导的NSCLC和细胞系中对血管生成调节的潜在作用；其研究结果表明，LincRNA-p21具有双重作用，在含氧量正常的条件下，其可作为TP53介导的凋亡促进因子和体细胞重编程抑制因子，沉默多能性基因的表达，而在低氧条件下，其可能与血管生成调节和Warburg效应有关^[46,47,48]。LincRNA-p21的过表达会导致血管内皮生长因子的过量产生和新血管生成增加，这与NSCLC的预后相关^[49]。研究结果提示，LincRNA-p21检测有助于筛选具有高促血管生成和复发风险的NSCLC患者。另有研究描述了LincRNA-p21在NSCLC患者中的预后重要性，其中、高LincRNA-p21表达与较短的复发时间和癌症特异性生存相关。Yang等^[50]研究了LincRNA-p21在NSCLC中的作用和机制，发现LincRNA-p21在NSCLC中异常上调，并通过降低NSCLC细胞中p53上调凋亡调节因子的表达，抑制细胞凋亡。综上，LincRNA-p21可能是NSCLC的潜在治疗靶点。

神经胶质瘤是最常见的原发肿瘤之一，多产生于大脑或脊椎的神经胶质细胞^[51]。神经胶质瘤在所有种类的脑瘤及中枢神经系统瘤中约占30%，其中80%为恶性脑肿瘤^[52]。目前，手术治疗仍是治疗神经胶质瘤的首选，尽管外科手术和其它辅助治疗技术已取得了进步，但胶质瘤患者的预后仍然不佳^[53]。因此，需进一步在分子水平上研究胶质瘤的发生机制。促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）在神经内分泌调节中起着关键作用，CRF及其受体在多种类型的肿瘤中均有报道，但在胶质瘤发展中的作用鲜有研究。Yang等^[54]研究了胶质瘤中CRF的水平，探讨了CRF和LincRNA-p21之间的关系。其研究结果表明，CRF mRNA在胶质瘤小鼠中的表达明显下调，CRF可能会抑制胶质瘤细胞的增殖并促进LincRNA-p21的表达；此外，LincRNA-p21抑制胶质瘤细胞的增殖和侵袭，并通过3′-UTR靶向miR-34c逆转；miR-34c通过与3′-UTR结合降低CRFR1的表达，并与CRF相互作用，从而抑制神经胶质瘤细胞的增殖；敲降LincRNA-p21的表达能促进细胞迁移和胶质瘤细胞系的侵袭。综上，现有的研究结果表明，CRF可通过激活LincRNA-p21在胶质瘤的发生过程中起重要作用，为胶质瘤的发病机制和潜在治疗靶点研究提供了新的视角。

头颈部鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是一种侵袭性恶性肿瘤，局部复发和淋巴结转移率高，全球每年约增60万患者^[55]。尽管在基因组学和分子研究方面已取得较大进展，但对HNSCC患者的治疗效果仍不理想^[56]，探索HNSCC复杂的发生发展分子机制仍然迫在眉睫。Hox转录反义RNA（HOTAIR）与zeste基因增强子同源物基因2（EZH2）相互作用，促进HNSCC细胞的生长^[57]。有研究结果表明，突变体p53与LincRNA-p21的启动子结合，并根据辅因子NF-YA激活LincRNA-p21的转录，LincRNA-p21作为肿瘤抑制因子通过直接结合STAT3并抑制其转录激活；因此，p53/NF-YA/lincRNA-p21/STAT3可能是HNSCC治疗的重要靶点^[58]。