结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，其发病率仅次于肺癌和乳腺癌，死亡率仅次于肺癌^[1]，总体5年生存率接近65%。结直肠癌患者由于早期无症状或症状不明显常难以发现，当症状明显出现时已进展为中晚期，且往往已经转移，因此早期诊断和晚期治疗对结直肠癌患者具有重要意义。

近几十年来，分子生物学研究结果逐渐阐明了结直肠癌的遗传学发病机制，即由遗传变异或表观遗传变异导致。结直肠癌疾病的进展过程呈现出基因组不稳定的特点^[2]，因此随着分子生物学技术的不断提高，寻找分子标志物已成为结直肠癌的研究热点。有效而独立的分子标志物也将为结直肠癌的个体化诊疗提供有力的理论依据。本文将与结直肠癌诊疗相关的潜在分子标志物研究进展作一综述。

在DNA复制过程中，由于错配修复功能钝化，简单的DNA重复序列发生错配，表现为高频突变的状态，此现象即为微卫星不稳定性（microsatellite instability, MSI）^[3]。失去错配修复功能常常导致含有微卫星核酸序列的基因发生重复序列的插入和/或缺失。大量数据表明，MSI状态可成为结肠癌患者诊断和预后的潜在标志物。MSI在结直肠癌中的发生频率为15%~20%^[4]。与伴有高频微卫星不稳定性（high levels of MSI, MSI-H）的偶发病例相比，伴有MSI-H的遗传性非息肉性结肠癌患者的预后较好^[5]。病例样本中256例伴有MSI-H的结肠癌患者与微卫星序列稳定（microsatellite stable, MSS）的患者相比，更多的表现为非晚期、偏右半侧、低分化、伴黏液性表型和扩张性生长的特点。通过分析607例结肠癌样本和应用其他研究方法发现，MSI有望成为预测结直肠癌患者低恶性度和良好预后的标志物^[6,7,8]。尽管对此结论有争议的报道很多^[9,10,11]，但MSI作为结直肠癌的预后标志物应用于临床仍值得期待。

5-氟尿嘧啶以抗代谢作用抑制肿瘤细胞生长，目前用于结直肠癌患者术后辅助化疗。有研究者通过分析病例结果发现，MSI结直肠癌患者进行5-氟尿嘧啶辅助化疗的效果较好^[12,13,14]；但是，有些病例调查和体外实验结果亦发现，相比于MSS患者，MSI结直肠癌患者并不能在5-氟尿嘧啶辅助化疗中获得更多的益处^{[5, 15]}。因此，无法确定MSI结直肠癌患者对5-氟尿嘧啶化疗是否更具敏感性。对此，Dudley等^[16]认为，可能由于5-氟尿嘧啶的细胞毒性机制复杂，MSI无法以单一标志物的形式进行化疗效果预测。

在癌症疾病中，异常的DNA甲基化现象广泛存在，这种表观遗传学的变化为癌症的诊疗提供了更广阔的思路和方向。在人类中，DNA甲基化常发生在CpG（C-phosphodiester-G bond）双核苷酸的胞嘧啶残基上，富含CpG的序列被称为CpG岛。CpG岛长约200~2 000 bps，CG含量超过50%。约40%~60%抑癌基因的启动子区域含有CpG岛，如p16、hMLH1及THBS1等基因。正常情况下，大部分的CpG双核苷酸处于甲基化状态，同时，CpG岛处于非甲基化状态。CpG岛甲基化是某些抑癌基因和肿瘤相关基因失活的重要机制。

结直肠癌的表观遗传变异中以CpG岛甲基化表型（CpG island methylator phenotype, CIMP）现象最为典型。尽管已经有研究者在分类方面进行了尝试^[17,18]，但目前无统一标准对CIMP进行分类，不足以达成共识。Jia等^[19]通过对结肠癌患者进行对比分析发现，CIMP-high可作为独立因素预测结肠癌死亡率；相反，另有研究结果发现，CIMP与结直肠癌的不良预后和低生存率密切相关^[20,21]。此外，研究结果发现，MSI能够影响CIMP与结直肠癌的预后关系^[22]，甚至使DNA甲基化的预后不良影响消失^[21]。

有研究结果表明，CIMP的Ⅲ期结直肠癌患者进行5-氟尿嘧啶化疗后效果较好^[23]；相反，相关研究通过比较晚期结直肠癌患者5-氟尿嘧啶的辅助化疗效果发现，CIMP患者化疗效果较差^[24]。尽管目前尚无法得出一致的结论，但前期研究为继续探索CIMP与结直肠癌的治疗关系指出了方向。制定统一的影响因素划分标准和多因素综合分析将有助于CIMP对结直肠癌治疗效果的预测。

染色体18q区域杂合性缺失（loss of heterozygo- sity, LOH）在结直肠癌中普遍存在^[25]，且18号染色体长臂上的多个基因与结直肠癌的发病机理和疾病进程有紧密关系。通过对106例肿瘤组织样本进行整理分析后发现，LOH与瘤体位置和组织病理分级有关，且LOH常见于结肠癌的左半侧、低分化腺瘤和非黏液性结肠癌^[25]。18qLOH与结直肠癌的预后关系目前结论尚不一致。有研究结果发现，18qLOH能够预测Ⅱ期结直肠癌的不良预后^[25,26,27]，而其他研究对此并不认同^[28]，这可能与18q缺失的基因片段不同有关^[29]。在考虑18qLOH因素的同时，结合MSI等其他标志物的潜在影响将有助于对结直肠癌预后做出准确判断^[30,31]。

通过基因检测对结直肠癌患者病情进展和化疗敏感性做出预判，并指导个体化治疗将是未来结直肠癌诊疗的发展趋势。由于结直肠癌发病机制复杂，单一标记物往往不能明确指示疾病进程，因此，多基因多标志物联合检测分析具有广阔的临床应用前景。参与结直肠癌发病的基因变异情况仍有很多，如APC、CTNNB1、TGF-β、PIK3CA等，因此进行大量样本调查，对结直肠癌患者的基因变异情况进行总结分析，并制定统一的分类标准具有重要而长远的意义。