系统评价黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂所致周围神经毒性（OIPN）的预防作用。
计算机检索PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI以及万方数据库，检索时间从建库到2019年7月，纳入黄芪桂枝五物汤预防OIPN的随机对照试验（RCTs），并进行质量评价和资料提取，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。
共纳入15个RCT，共849例患者。Meta分析结果表明：黄芪桂枝五物汤与空白对照组在OIPN总发生率[RR=0.57，95%CI（0.40，0.81），P=0.002]及严重OIPN发生率[RR=0.35，95%CI（0.25，0.48），P<0.000 01]方面差异有统计学意义（P<0.05），但在疾病控制率方面差异无统计学意义（P>0.05）；黄芪桂枝五物汤与甲钴胺在OIPN总发生率[RR=0.51, 95%CI（0.39，0.66），P<0.000 01]及严重OIPN发生率[RR=0.37，95%CI（0.19，0.70），P=0.002]方面差异均有统计学意义（均P<0.05）。
黄芪桂枝五物汤能安全有效地预防OIPN的发生，效果优于甲钴胺，且不影响化疗疗效，可在临床中广泛使用。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
奥沙利铂是第3代铂类抗癌药物，相比其他铂类，其抗瘤谱广、安全性高、疗效强，患者更易耐受，目前广泛应用于消化道肿瘤患者的晚期和术后辅助治疗。但大于70%的患者在输注奥沙利铂不久后出现急性神经毒性；重复化疗周期后，其中30%~50%的患者会出现慢性神经毒性[1]，甚至造成永久性神经损伤，其严重程度可能导致减少剂量或停止治疗，从而影响药物的疗效，并严重影响长期存活者的生活质量[2]。近年来有临床试验报道黄芪桂枝五物汤能有效预防奥沙利铂化疗所致的周围神经毒性（oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN）[3,4,5]，但缺少循证依据。循证医学通过增大样本含量、减少随机误差的标准化研究，对中医药的疗效和安全性等给予科学客观的评价，使中医辨证论治的临床实践有据可循。本研究收集现有相关文献，利用Meta分析评价黄芪桂枝五物汤预防OIPN的临床疗效和安全性，旨在为临床合理用药提供参考。
文献纳入标准为：①研究类型为已发表的随机对照试验（randomized controlled tries，RCTs）。②研究对象为接受奥沙利铂化疗的肿瘤患者，性别、年龄、化疗方案及肿瘤类型等不限。③干预措施为对照组在化疗基础上给予空白对照、安慰剂或者其他阳性药物；试验组在化疗同时给予黄芪桂枝五物汤。④结局指标包括OIPN的总发生率，严重OIPN发生率（≥Ⅱ级）以及疾病控制率。
文献排除标准为：①综述和重复发表的文献。②黄芪桂枝五物汤治疗其他疾病或合用其他营养神经药物的文献。③非RCT。④既往接受其他可能引起神经毒性的药物治疗者。⑤原有神经系统疾病以及可致神经毒性的其他疾病。⑥结局指标不含OIPN发生率或研究数据严重缺失。
计算机检索PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI以及万方数据库，检索年限均从建库到2019年7月，检索语种限定为中文或英文。中文检索词：黄芪桂枝五物汤、奥沙利铂、神经毒性、预防、化疗等。英文检索词：Huangqi Guizhi Wuwu Decoction，oxaliplatin，neurotoxicity，prevent，chemotherapy等。筛选相关中、英文文献，并对文中的重要参考文献进行追溯。
由两名研究员独立进行文献筛选和资料提取，将纳入的文献进行质量评价后并交叉核对。纳入文献的质量评价可参考Cochrane系统评价员手册5.1.0版关于RCT的质量评价标准[6]。若意见不同，可讨论解决或征求第三者判定得出结论。
使用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件对数据进行Meta分析。纳入研究间异质性采用χ2检验，根据异质性检验结果，选择统计模型。当P>0.1、I2<50%时，表明各研究之间无异质性，可用固定效应模型分析；反之，对异质性来源进行亚组分析，采用随机效应模型。连续性变量用均数差（MD）及95%可信区间（95%CI）表示为效应量，二分类变量用比值比（OR）或相对危险度（RR）及95%CI表示为效应量，区间估计和假设检验的结果用森林图表示。利用不同统计模型进行敏感性分析。采用漏斗图法来判断发表偏倚。以P<0.05为差异具有统计学意义。
计算机检索获得相关文献共469篇，去重后纳入文献117篇，阅读题目和摘要初步纳入31篇。阅读全文，排除不符合要求的文章16篇，最终纳入15篇RCT[3,4,5,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18]。
纳入的15个研究中共849例患者，其中试验组436例，对照组413例。纳入患者的肿瘤类型均为消化系统肿瘤。纳入的化疗方案中有13个研究[3,4,5,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17]采用FOLFOX方案，1个研究[13]采用SOX方案，1个研究[18]采用XELOX方案。另外，14个研究[3,4,5,7,8,9,10,11,13,14,15,16,17,18]参照Levi专用感觉神经毒性分级标准评定[19]，1个研究参照美国国家癌症研究院不良事件通用术语标准（NCI-CTCAE V4.0）评定纳入研究的基本特征。（表1）
纳入研究的基本情况
纳入研究的基本情况
| 纳入研究 | 例数（男/女） | 肿瘤类型 | 化疗方案 | 干预措施 | 神经毒性评定标准 | 化疗周期 | 结局指标 | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验组 | 对照组 | 试验组 | 试验组 | ||||||
| 邹善思2015[3] | 21 | 21 | 胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 6 | ①② |
| （22/20） | |||||||||
| 24 | 24 | ||||||||
| 李道明2014[4] | （28/20） | 结肠癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 4 | ①②③ | |
| 30 | 30 | ||||||||
| 黄振步2010[5] | （21/9） | （22/8） | 结直肠癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 4 | ①② |
| 30 | 30 | ||||||||
| 王强2015[7] | （14/16） | （14/16） | 结直肠癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 8 | ①② |
| 45 | 45 | ||||||||
| 林慧敏2011[8] | （49/41） | 食管癌、胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 6 | ①② | |
| 20 | 20 | ||||||||
| 何映月2012[9] | （22/18） | 胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 4 | ①② | |
| 31 | 30 | ||||||||
| 王一安2011[10] | （37/24） | 胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 4 | ①② | |
| 39 | 38 | ||||||||
| 颜景峰2016[11] | （40/37） | 胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | Levi | 6 | ①② | |
| 33 | 33 | ||||||||
| 杨洋2017[12] | （18/12） | （16/14） | 结直肠癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 无 | NCI-CTCAE | 6 | ①② |
| 28 | 22 | ||||||||
| 邱泗安2014[13] | （34/16） | 胃肠道肿瘤 | SOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 4 | ①② | |
| 33 | 23 | ||||||||
| 徐海军2011[14] | （34/22） | 胃肠道肿瘤 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 4 | ①② | |
| 25 | 24 | ||||||||
| 曹顺金2013[15] | （15/10） | （11/13） | 结直肠癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 5 | ①② |
| 23 | 19 | ||||||||
| 胡广银2010[16] | （28/14） | 结肠癌、胃癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 4 | ①② | |
| 34 | 34 | ||||||||
| 徐成兴2017[17] | （19/15） | （20/14） | 结肠癌、直肠癌、胃癌 | FOLFOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 4 | ①② |
| 20 | 20 | ||||||||
| 龚时夏2018[18] | （8/12） | （7/13） | 大肠癌 | XELOX | 黄芪桂枝五物汤 | 甲钴胺 | Levi | 4-6 | ①② |
注：①—周围神经毒性总发生率；②—严重周围神经毒性发生率；③—疾病控制率；FOLFOX—奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙；SOX—奥沙利铂+替加氟；XELOX—奥沙利铂+卡培他滨
纳入的15个随机研究中，有6个研究[3,5-8,12,18]采用随机数字表法，1个研究[13]按就诊先后顺序交叉法，其余研究未说明具体的随机方法。所有研究未提及盲法、分配隐藏方法。2个研究[12,15]有退出情况并说明原因。因此本研究纳入的RCT文献质量均偏低。（图2）
此项分析共纳入9个研究[3,4,5,7,8,9,10,11,12]，各研究间存在异质性（I2=90%,P<0.000 01），故采用随机效应模型。结果显示，两组间差异有统计学意义[RR=0.57，95%CI（0.40，0.81），P=0.002]。（图3）
通过改变统计模型进行敏感性分析，结果显示研究结果敏感性低，稳定性高。
周围神经毒性是奥沙利铂常见的不良反应，严重影响患者的化疗进程及生活质量，其发生率及严重程度受药物的累积剂量、使用疗程时间和输液速度影响[20]。OIPN症状分为两种类型：①急性神经毒性，手脚刺痛、麻木和异常疼痛，有时伴有口咽不适，通常由寒冷引起，一般可逆。②慢性神经毒性，感觉障碍、刺痛、麻木和疼痛（尤其在脚部），通常持续时间较长，甚至造成永久损伤[21]。目前OIPN的发病机制尚不明确，其可能原因为线粒体功能障碍、氧化物质含量增加、不同离子通道功能改变、Ca2+稳态失调、膜转运体、背根神经节神经元中药物积累引起的轴突变性、白细胞介素的释放及先天免疫系统的激活和炎症反应的促进等[22,23]。
中医普遍将OIPN归于痹症范畴，其主要病机为气血亏虚、气滞血瘀、营卫失调，从而致使肢体失于濡养，出现肢体麻木等症状[24]。黄芪桂枝五物汤是治疗血痹的经典处方，益气温经、和营通痹。方中黄芪益气固卫、振奋阳气为君药，桂枝温经通阳、协黄芪达表而运行气血为臣药，芍药养血和营为佐药，生姜祛散风邪、大枣调和营卫为使药[25]。本次研究纳入预防OIPN的文献中，9个研究[3,4,5,7,8,9,10,11,12]为空白对照，其中8个研究[3,4,5,8,9,10,11,12]认为黄芪桂枝五物汤可减轻OIPN，1个研究[7]认为OIPN总发生率与空白对照组差异无统计学意义，但能减少严重OIPN发生率。文中纳入的6个以甲钴胺为对照组的文献[13,14,15,16,17,18]皆认为黄芪桂枝五物汤可减轻OIPN；但其单个研究样本量小，检验效力低，而循证医学可以合并样本量，通过大样本研究减少误差，从而得到更稳健的结果。Meta分析结果显示：黄芪桂枝五物汤能有效降低OIPN总发生率，相比空白对照组减少了43%，且亦能有效减少严重OIPN发生率，较空白对照组减少了65%。其作用机理可能是：①下调背根神经节细胞中OCT2的表达，减少铂摄入，上调ATP7A的mRNA表达，促进铂泵出，从而减少背根神经节铂蓄积[26]。②上调血清、脊髓中超氧化物歧化酶的活性,，降低血清、脊髓中丙二醛的含量来起到抗氧化作用从而保护周围神经元细胞，来达到减轻疼痛过敏及背根神经节的氧化应激反应[27]。③对奥沙利铂导致的背根神经节核仁变化的改善、下调钠离子通道亚型Navl.7蛋白及基因表达量的增加[28]。
此外，在疾病控制率方面，黄芪桂枝五物汤与空白对照组相似；在不良反应方面，纳入研究中仅一篇研究[12]对肝功能损害进行了报道，数据经卡方检验后，提示治疗组与对照组差异无统计学意义（P>0.05）。未见其他不良事件相关报道，说明黄芪桂枝五物汤在有效预防OIPN的同时并不影响其化疗疗效，因此可作为化疗辅助药安全地用于临床。目前甲钴胺是临床常用的用于防治神经病变的西药，因此本研究亦比较了两者在预防OIPN方面的相对效力，结果显示，黄芪桂枝五物汤对比甲钴胺，OIPN总发生率减少了49%，且严重OIPN发生率减少了63%，提示黄芪桂枝五物汤预防OIPN疗效优于甲钴胺。
综上所述，黄芪桂枝五物汤可降低OIPN的发生率，提高患者对化疗的耐受性及依从性，可在临床上广泛应用。建议有效预防的方法：化疗同时口服，1剂/d，疗程≥5 d；或温浴（35 ℃~40 ℃），浸泡时间≥20 min，每天至少1次，疗程≥5 d。
此外，本研究也存在一定的局限性：①研究样本量较小。②纳入研究质量不高，对盲法和分配隐藏等均未描述。③部分指标存在异质性，可能与纳入研究的干预措施（给药方式、剂量、疗程等）的差异有关。④可能存在发表偏倚，因此还需进行更多设计严谨、高质量、大样本多中心的随机双盲对照实验加以证实。
所有作者均声明不存在利益冲突
