探讨多奈哌齐联合奥拉西坦治疗急性脑梗死后血管性痴呆的临床疗效。
60例急性脑梗死后血管性痴呆患者被随机分为对照组和联合给药组，每组30例。对照组患者每日口服奥拉西坦3次（0.8 g/次），联合给药组在对照组基础上每日口服多奈哌齐1次（5 mg/次），共治疗4周。在治疗前后，采用简明精神状态量表（MMSE）对患者进行评分；检测患者血清白介素18（IL-18）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、基质金属蛋白酶9（MMP9）和血管内皮生长因子（VEGF）水平。
治疗后，对照组和联合给药组患者MMSE评分明显高于治疗前（均P<0.05），血清IL-18、TNF-α、MMP9水平降低（均P<0.05），血清VEGF水平升高（P<0.05）。治疗后，联合给药组患者的MMSE评分高于对照组（P<0.05），血清IL-18、TNF-α、MMP9水平低于对照组（均P<0.05），血清VEGF水平高于对照组（P<0.05）。
多奈哌齐联合奥拉西坦治疗能改善血管性痴呆患者临床症状，其机制可能涉及抑制炎症反应、抑制细胞凋亡和促进血管内皮细胞生长。
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血管性痴呆（vascular dementia, VD）是急性脑梗死后的常见后遗症，其在中老年中发病率较高，且发病率呈逐年上升趋势，给患者的生活质量造成严重影响[1]。VD发病机制尚不明确，暂无特效治疗药物[2,3]。目前，VD的药物治疗主要从改善脑组织代谢方面入手，如使用奥拉西坦、多奈哌齐、尼莫地平和美金刚，这些药物的功效和安全性已得到一定的证实[4,5]。研究结果表明，VD的发生过程中，有血清炎性因子和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的参与[6]。本研究中，通过检测肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素18（interleukin-18, IL-18）、VEGF和基质金属蛋白酶9（recombinant matrix metalloproteinase 9，MMP9）的水平，评价多奈哌齐联合奥拉西坦治疗VD的疗效。
选择天津市第五中心医院2017年12月至2018年12月收治的VD患者60例。其中，男性37例，女性23例；年龄（72.3±3.6）岁。全部病例均经VD临床诊断标准证实[7]。入组标准：有急性脑梗死病史；病灶经颅电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）确认；急性脑梗死后3～6月内，出现认知功能减退及社会功能下降等典型的痴呆症状。排除标准：有其他病因引起的痴呆；严重肝、肾、心脏功能不全者；有恶性肿瘤、精神疾病、听力障碍者。本研究经天津市第五中心医院伦理委员会批准，所有患者或家属均签署知情同意书。
人IL-18酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测试剂盒、TNF-α ELISA检测试剂盒、人MMP9 ELISA检测试剂盒（美国Thermo Fisher公司），VEGF ELISA检测试剂盒（南京建成生物工程研究所）。
所有患者（n=60）按照数字表法随机平均分为对照组和联合给药组。在根据个体情况实施血压及血糖控制等对症的基础治疗后，对照组患者口服给予奥拉西坦（3次/日、0.8 g/次）；联合给药组在奥拉西坦胶囊（3次/日、0.8 g/次）基础上，于睡前口服给予多奈哌齐（5 mg/次）。2周为1个疗程，治疗过程含2个疗程。
采用简易智力状态检查量表（mini-mental state examination，MMSE）[8]对患者治疗前后的认知水平进行评分并计算患者总分。评价标准为：30~27分为正常；24~26分为认知功能障碍；21~23分为轻度痴呆；10~20分为中度痴呆；≤9分为重度痴呆。所有测试由2名经专业培训的专业人员完成。
于每日清晨采集患者的空腹静脉血。分离血清后，按照说明书采用ELISA法测定血清炎性因子（IL-18和TNF-α）、MMP9和VEGF水平。
采用SPSS19.0统计学软件进行数据处理。符合方差齐性和正态分布的计量资料以均值±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用t检验，计数资料比较用卡方检验（χ2）。以P<0.05表示差异有统计学意义。
两组患者的一般临床资料见表1。结果表明，两组患者的性别、年龄和病程具有可比性（均P>0.05）。
血管性痴呆患者的一般资料比较（Mean±SD）
血管性痴呆患者的一般资料比较（Mean±SD）
| 组别 | n | 性别（n） | 年龄（岁） | 病程（月） | |
|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | ||||
| 对照组 | 30 | 18 | 12 | 72.5±3.7 | 15.53±4.33 |
| 联合给药组 | 30 | 19 | 11 | 72.0±3.6 | 15.20±3.88 |
| χ2/t值 | 0.071 | 0.529 | 0.314 | ||
| P值 | 0.791 | 0.599 | 0.755 | ||
注：对照组使用奥拉西坦治疗，联合给药组使用多奈哌齐联合奥拉西坦治疗
两组患者治疗前MMSE评分的差异无统计学意义（P>0.05），而治疗后两组患者评分均高于治疗前（均P<0.05），且联合给药组MMSE评分高于对照组（P<0.05），差异均有统计学意义（表2）。
血管性痴呆患者治疗前后的简易智力状态检查量表评分（Mean±SD）
血管性痴呆患者治疗前后的简易智力状态检查量表评分（Mean±SD）
| 组别 | 治疗前 | 治疗后 |
|---|---|---|
| 对照组 | 18.00±3.92 | 22.77±3.25b |
| 联合给药组 | 17.86±3.90a | 24.33±2.62bc |
| t值 | 0.132 | -2.058 |
| P值 | 0.895 | 0.044 |
注：对照组使用奥拉西坦治疗，联合给药组使用多奈哌齐联合奥拉西坦治疗；与对照组比较，aP>0.05；与治疗前比较，bP<0.05；与对照组比较，cP<0.05
治疗前，两组患者的血清炎症因子（IL-18和TNF-α）水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，两组患者的血清IL-18和TNF-α水平均低于治疗前（均P<0.05），联合给药组血清IL-18和TNF-α水平均低于对照组（均P<0.05）。（表3）
多奈哌齐联合奥拉西坦对血管性痴呆患者血清IL-18和TNF-α的影响（Mean±SD）
多奈哌齐联合奥拉西坦对血管性痴呆患者血清IL-18和TNF-α的影响（Mean±SD）
| 组别 | IL-18（pg/ml） | TNF-α（pg/ml） | ||
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 对照组 | 62.21±3.85 | 54.50±4.14b | 42.92±5.93 | 27.42±6.56b |
| 联合给药组 | 62.11±4.02a | 47.35±3.05bc | 41.37±6.48a | 15.16±4.17bc |
| t值 | 0.102 | 7.615 | 0.071 | 8.637 |
| P值 | 0.919 | 0.000 | 0.943 | 0.000 |
注：对照组使用奥拉西坦治疗，联合给药组使用多奈哌齐联合奥拉西坦治疗。IL-18—人白介素18；TNF-α—肿瘤坏死因子-α；与对照组比较，aP>0.05；与治疗前比较，bP<0.05；与对照组比较，cP<0.05
治疗前，两组患者血清MMP9和VEGF水平的差异无统计学意义（均P>0.05）。治疗后，两组患者血清MMP9水平明显低于治疗前（均P<0.05），联合给药组患者血清MMP9明显低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组患者血清VEGF水平明显高于治疗前（均P<0.05）；联合给药组患者血清VEGF水平高于对照组（P<0.05）。（表4）
多奈哌齐联合奥拉西坦对血管性痴呆患者血清MMP9和VEGF的影响（Mean±SD）
多奈哌齐联合奥拉西坦对血管性痴呆患者血清MMP9和VEGF的影响（Mean±SD）
| 组别 | MMP9（pg/ml） | VEGF（nmol/ml） | ||
|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | |
| 对照组 | 262.21±38.85 | 220.50±44.14b | 8.21±0.34 | 10.46±0.41b |
| 联合给药组 | 262.11±42.02a | 187.35±43.05bc | 8.20±0.38a | 12.23±0.29bc |
| t值 | 0.261 | 10.428 | 0.50 | 19.228 |
| P值 | 0.772 | 0.000 | 0.961 | 0.000 |
注：对照组使用奥拉西坦治疗，联合给药组使用多奈哌齐联合奥拉西坦治疗。MMP9—基质金属蛋白酶9；VEGF—血管内皮生长因子；与对照组比较，aP>0.05；与治疗前比较，bP<0.05；与对照组比较，cP<0.05
老年期痴呆主要由各种脑血管病所致的后遗症所致，其中就包括了急性脑梗死引起的脑血管损伤。VD占老年期痴呆发病病例总数的约1/3[9]，其治疗原则是改善患者认知功能障碍及治疗原发性脑血管病变。
多奈哌齐是一种被推荐用于治疗VD的胆碱酯酶抑制剂，其可特异性抑制因脑血管受损而引起的大脑皮层胆碱酯酶活化，从而降低乙酰胆碱的降解。升高乙酰胆碱在大脑皮层中含量，对改善患者认知功能有重要作用[10,11]。另外，多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、乙酰胆碱（Ach）及甲肾上腺素（NE）是脑内的单胺类神经递质，可激活腺苷酸激酶，在记忆保持和记忆形成时起到重要作用。奥拉西坦可明显改善脑内神经递质，可明显改善VD患者的认知功能[12,13]。
有研究结果表明，多奈哌齐与奥拉西坦联用可明显改善VD患者的日常生活能力，提高其认知功能[14,15]。本研究中，采用多奈哌齐联合奥拉西坦治疗急性脑梗死后VD。结果表明，使用多奈哌齐联合奥拉西坦的患者的MMSE评分明显高于对照组（仅使用奥拉西坦），其机制可能是多奈哌齐提高了VD患者大脑皮层乙酰胆碱的含量，且奥拉西坦提高了VD患者大脑皮质乙酰胆碱的摄取亲和力与利用程度，从而促进脑代谢功能，修复受损的神经细胞功能，进而改善大脑认知功能[16]。
VD的发病机制可能与大脑皮层炎症反应、血管损伤、细胞凋亡有关，相关血清因子会随病情变化发生显著变化[17]。在颅内环境发生应激反应时，TNF-α是最早发生作用的炎性因子，其对下游炎症因子起到负调控作用。又有研究结果表明，VD患者的血清中IL-18水平明显升高，VEGF水平明显降低[6]；VD患者在服用通心缴胶囊治疗后，血清IL-18水平明显降低，VEGF明显升高[18]。MMP9与细胞凋亡密切相关，并与炎症因子有相互作用。炎症递质可促进MMP9表达上调，而MMP9对炎症因子有正向调节作用。
本研究的结果表明，多奈哌齐联合奥拉西坦可明显降低VD患者血清IL-18、TNF-α和MMP9水平，提高VEGF水平。该结果进一步提示，多奈哌齐和奥拉西坦联合用药可同时对VD患者血清中炎症因子和凋亡相关因子产生作用，抑制了炎症反应和细胞凋亡，同时改善了血管微环境，从而降低VD患者的脑损伤。
综上所述，多奈哌齐联合奥拉西坦治疗VD临床效果显著，对血清IL-18、TNF-α、MMP9和VEGF有明显的改善作用。本研究结果为VD的临床治疗决策提供一定的参考作用。但是，多奈哌齐联合奥拉西坦治疗VD的具体作用机制仍需进一步深入研究，如增大样本数及开展多中心研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
