系统评价钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂治疗心力衰竭（HF）的疗效及安全性。
计算机检索PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI以及万方数据库，纳入SGLT2抑制剂治疗心力衰竭的随机对照试验（RCTs），并进行质量评价和资料提取。采用RevMan5.3软件进行Meta分析。
共纳入10项RCT研究，9544例HF患者。Meta分析结果表明，SGLT2抑制剂组与对照组在心衰住院率或心衰急诊就诊率[RR=0.72, 95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]、全因死亡率[RR=0.87, 95%CI（0.78，0.97），P=0.01]、心血管死亡率[RR=0.87, 95%CI（0.77，0.99），P=0.03]及氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）降低水平[RR=-133.76, 95%CI（-229.50，-38.01），P=0.006]方面的差异有统计学意义，但在治疗后左心室射血分数（LVEF）变化方面，差异无统计学意义（P>0.05）。亚组分析结果表明，达格列净组和射血分数降低心力衰竭（HFrEF）组在心衰住院率或心衰急诊就诊率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平方面，与对照组的差异有统计学意义（均P<0.05）。恩格列净和LVEF未知的患者在心衰住院率或心衰急诊就诊率方面，与对照组患者的差异有统计学意义（均P<0.05）。安全性方面，与对照组比较，SGLT2抑制剂组可降低肾脏不良反应的发生风险[RR=0.82, 95%CI（0.68，0.99），P=0.03]。
SGLT2抑制剂尤其是达格列净可提高HFrEF患者的生存率，且安全性较好。
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心力衰竭（heart failure，HF）是心血管疾病的终末期，由于其病情复杂、预后差，已成为全球重要的公共卫生问题[1]。全球范围内，HF患者数量及患病率不断上升[2]，这可能与人口老龄化、心衰风险因素增加，急性心血管治疗事件的改善有关[3,4]。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制剂是一类新型的口服降糖药，其通过抑制位于肾脏近曲小管的SGLT2的表达，降低肾糖阈，促进尿葡萄糖排泄，进而降低血糖。在一系列关于心血管安全性的临床试验中，研究者发现SGLT2抑制剂可以减少主要不良心血管事件，且对于未患糖尿病的HF患者同样有保护作用[5]，但不同研究的结果间尚存在一定差议[6,7]。因此，本研究中，对SGLT2抑制剂在HF患者中的作用和安全性进行Meta分析，为临床实践中的循证决策提供参考。
根据研究类型、研究对象、干预措施、结局指标四个维度进行文献筛选。所选研究类型为已发表的随机对照试验（randomized controlled trials，RCTs）。研究对象为成人HF患者，诊断标准为具有典型HF症状、氨基末端脑钠肽前体（N-terminal pro-BNP，NT-proBNP）升高及超声心动图异常[4]。干预措施是在常规治疗基础上，试验组给予SGLT2抑制剂治疗，对照组为空白对照、安慰剂或其他非抗HF药物。结局指标包括有效性指标和安全性指标，其中有效性指标是心衰住院率或心衰急诊就诊率、全因死亡率、心血管死亡率、治疗后左心室射血分数（left ventricular ejection fractione，LVEF）变化、NT-proBNP降低水平；安全性指标是肾脏不良反应、低血糖、低血压、感染、容量不足。
在所筛选到的文献中，排除综述和重复发表的文献、非RCTs文献、结局指标不符合或无法获取完整数据的文献。
在PubMed、ScienceDirect、EMbase、VIP、CNKI、万方数据库中进行文献检索。中文检索词为SGLT2抑制剂、心力衰竭、卡格列净、达格列净、恩格列净、鲁格列净、随机对照试验等。英文检索词为SGLT2 inhibitors、heart failure、canagliflozin、dapagliflozin、empagliflozin、luseogliflozin、RCT等。检索年限范围为数据库建库时间到2020年11月。检索语种为中文或英文。筛选相关文献，并对文中的重要参考文献进行跟踪。
由2名研究员独立进行文献筛选，将纳入的文献进行质量评价后并交叉核对。纳入文献的质量评价可参考5.1.0版《Cochrane系统评价员手册》中，关于RCTs质量评价标准的内容[8]。若2名研究员的意见不同，可讨论解决或征求第三者判定得出结论。从纳入的文献中提取的内容包括研究题目、第一作者、发表年份、研究对象的基线特征、干预措施、随访时间，结局指标等。
采用RevMan5.3软件对数据进行统计学分析。纳入文献间的异质性采用χ2检验，同时结合I2定量判断异质性的大小。当P>0.1，I2<50%时，表明各文献之间无异质性，可用固定效应模型分析；反之，采用随机效应模型。连续性变量用均数差（MD）及其95%置信区间（confidence interval，CI）为效应指标；二分类变量用相对危险度（relative risk，RR）及其95%CI为效应指标；区间估计和假设检验的结果用森林图表示。利用逐一剔除单项研究的方法进行敏感性分析。采用漏斗图法来判断发表偏倚（研究数>10时有效）[8]。以P<0.05为差异有统计学意义。
共检索获得相关文献2 018篇，去除重复后，共纳入文献1 471篇。通过分析题目和摘要，排除文献1 432篇，初步纳入相关文献39篇；通过全文阅读，排除不符合要求的文献29篇。最终纳入10篇RCT研究文献[5,6,7,9,10,11,12,13,14,15]。
经筛选得到的10篇研究文献中，共包括9 544例患者，其中试验组4 766例，对照组4 778例。在所有患者中，除1例HF患者的类型为急性心力衰竭（acute heart failure，AHF）[12]，其他均为慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）。在9例CHF患者中，包括6例射血分数降低心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）[5,6,7,9,10,13]，1例射血分数保留心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）[15]，2例未报道类型[11,14]。试验组药物有四种，分别为达格列净（3例）[5,9,10]，恩格列净（5例）[6,7,11,12,13]，卡格列净（1例）[14]和鲁格列净（1例）[15]。纳入研究的基本特征见表1。
纳入研究的基本情况
纳入研究的基本情况
| 研究 | 研究对象 | 总例数/含女患者例数 | 年龄（岁） | 干预措施 | 随访时间 | 结局指标 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 试验组 | 对照组 | 试验组 | 对照组 | 试验组 | 对照组 | ||||
| Mc Murray 2019[5] | HFrEF(LVEF≤40%), NYHA Ⅱ~Ⅳ级 | 2373/564 | 2 371/545 | 66.2±11 | 66.5±10.8 | 达格列净10 mg/d | 安慰剂 | 24月 | ①②③⑤⑥⑦⑧⑨⑩ |
| Nassif 2019[9] | HFrEF(LVEF≤40%), NYHA Ⅱ~Ⅲ级 | 131/36 | 132/34 | 62.2±11 | 60.4±12 | 达格列净10 mg/d | 安慰剂 | 12周 | ①②③⑥⑦⑩ |
| Singh 2020[10] | HFrEF,NYHA Ⅰ~Ⅲ级 | 28/10 | 28/9 | 66.9±7.0 | 67.4±6.8 | 达格列净10 mg/d | 安慰剂 | 12月 | ②④ |
| Jensen 2020[6] | HFrEF(LVEF≤40%), NYHA Ⅰ~Ⅲ级 | 95/16 | 95/12 | 64(57~73)# | 63(55~72)# | 恩格列净10 mg/d | 安慰剂 | 12周 | ①⑤⑦⑧⑨ |
| Packer 2020[7] | HFrEF(LVEF≤40%), NYHA Ⅱ~Ⅳ级 | 1 863/437 | 1 867/456 | 67.2±10.8 | 66.5±11.2 | 恩格列净10 mg/d | 安慰剂 | 16月* | ①②③⑤⑥⑦⑧⑨⑩ |
| De Boer 2019[11] | CHF,NYHA Ⅱ~Ⅳ级 | 30/10 | 33/14 | 68.5(62~74)# | 71(59~74)# | 恩格列净25 mg/d | 安慰剂 | 12周 | ④⑦⑨ |
| Damman 2020[12] | AHF | 40/16 | 39/10 | 79(73~83)# | 73(61~83)# | 恩格列净10 mg/d | 安慰剂 | 30天 | ①②⑥⑧⑨ |
| Mordi 2020[13] | HFrEF(LVEF<50%), | 12 | 11 | 69.8±5.7 | 恩格列净 | 安慰剂 | 6周 | ①⑤⑥⑧ | |
| NYHA Ⅱ~Ⅲ级 | 6 | 25 mg/d | |||||||
| Tanaka 2020[14] | CHF(HFrEF<50%,HFpEF | 113/25 | 120/34 | 68.3±9.8 | 68.9±10.4 | 卡格列净 | 格列美脲 | 24周 | ①②④⑤⑦⑨⑩ |
| ≥50%),NYHA Ⅰ~Ⅲ级 | 100 mg/d | 0.5 mg/d | |||||||
| Ejiri 2020[15] | HFpEF(LVEF≥45%), NYHA Ⅱ~Ⅲ级 | 83/28 | 82/34 | 71.7±7.7 | 74.6±7.7 | 鲁格列净2.5 mg/d | 伏格列波糖0.6 mg/d | 12周 | ⑦⑧⑨ |
注：AHF—急性心力衰竭；CHF—慢性心力衰竭；HFrEF—射血分数降低心力衰竭；HFpEF—射血分数保留心力衰竭；NYHA—纽约心脏协会心功能分级；①—心衰住院率或心衰急诊就诊率；②—全因死亡率；③—心血管死亡率；④—治疗后LVEF变化；⑤—NT-proBNP降低水平；⑥—肾脏不良反应；⑦—低血糖；⑧—低血压；⑨—感染；⑩—容量不足；#—中位数（四分位差）；*—中位数
纳入的10项研究中，有8项研究报道了随访序列生成方法，包括区组随机法[5,7,10,12,13]、计算机随机法[6,15]、最小化法[14]；9项研究提及分配隐藏，均为中央随机方法[5,6,7,10,11,12,13,14,15]；7项研究提及双盲法[6,7,9,10,12,13,15]；4项研究提及结局指标的测量[5,6,9,14]。所有研究结果数据均完整，但其他偏倚风险不清楚；2项研究不清楚是否有报告偏倚[11,12]。质量评价结果见图1。
1—随机序列生成（选择偏倚）；2—分配隐藏（选择偏倚）；3—参与者和研究人员盲法（实施偏倚）；4—结局指标评估盲法（检测偏倚）；5—结果数据不完整（随访偏倚）；6—选择性报告（报告偏倚）；7—其他偏倚
关于心衰住院率或心衰急诊就诊率，共纳入7项研究[5,6,7,9,12,13,14]。因为各研究间没有异质性（I2=0%，P=0.53），故采用固定效应模型。结果显示，SGLT2抑制剂组和对照组间的心衰住院率或心衰急诊就诊率差异有统计学意义[RR=0.72，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]。对试验组药物进行亚组分析，结果显示，对于心衰住院率或心衰急诊就诊率，达格列净组[RR=0.73，95%CI（0.63，0.86），P<0.000 1]和恩格列净组[RR=0.72，95%CI（0.62，0.83），P<0.000 1]均优于对照组，其差异均有统计学意义；卡格列净组与对照组的差异无统计学意义[RR=0.35，95%CI（0.01，8.44），P=0.52]。对研究对象的LVEF进行亚组分析，由于Mordi 2020[13]研究中的HFrEF标准为<50%，不同于其他研究的标准（≤40%），因此将其剔除。结果显示，对于患者的LVEF，HFrEF组[RR=0.73，95%CI（0.65，0.81），P<0.000 01]和LVEF未知组[RR=0.30，95%CI（0.10，0.93），P=0.04]均优于对照组，其差异均有统计学意义。（图2）
SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HFrEF—射血分数降低心力衰竭；LVEF—左心室射血分数
关于患者的全因死亡率，共纳入6项研究[5,7,9,10,12,14]。因为各研究间没有异质性（I2=0%，P=0.55），故采用固定效应模型。结果显示，SGLT2抑制剂组和对照组间的全因死亡率差异有统计学意义[RR=0.87，95%CI（0.78，0.97），P=0.01]。对试验组药物进行亚组分析，结果显示达格列净组的全因死亡率小于对照组，差异有统计学意义[RR=0.83，95%CI（0.72，0.97），P=0.02]；恩格列净组[RR=0.93，95%CI（0.79，1.09），P=0.38]和卡格列净组[RR=0.21，95%CI（0.01，4.30），P=0.31]的全因死亡率与对照组的差异无统计学意义。对研究对象的LVEF进行亚组分析，结果显示，对于患者的LVEF，HFrEF组优于对照组，差异有统计学意义[RR=0.88，95%CI（0.79，0.98），P=0.03]；LVEF未知组与对照组的差异无统计学意义[RR=0.26，95%CI（0.07，1.03），P=0.06]。（图3）
SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HFrEF—射血分数降低心力衰竭；LVEF—左心室射血分数
关于心血管死亡率，共纳入3项研究[5,7,9]，研究对象均为HFrEF。因为各研究间没有异质性（I2=0%，P=0.69），故采用固定效应模型。结果显示，SGLT2抑制剂组和对照组之间的心血管死亡率差异有统计学意义[RR=0.87，95%CI（0.77，0.99），P=0.03]。对试验组药物进行亚组分析，结果显示，对于心血管死亡率，达格列净组优于对照组，差异有统计学意义[RR=0.83，95%CI（0.70，0.98），P=0.03]；恩格列净亚组与对照组的差异无统计学意义[RR=0.93，95%CI（0.77，1.12），P=0.43]。（图4）
SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2
关于治疗后患者的LVEF变化，共纳入3项研究[6,11,14]。因为各研究间没有异质性（I2=0%，P=1.0），故采用固定效应模型。结果显示，SGLT2抑制剂组和对照组间的治疗后LVEF变化差异无统计学意义[RR=1.05，95%CI（-0.69，2.80），P=0.24]。对试验组药物进行亚组分析，结果显示，对于治疗后LVEF变化，HFpEF组[RR=0.30，95%CI（-14.77，15.37），P=0.97]和LVEF未知组[RR=1.60，95%CI（-0.69，2.82），P=0.24]与对照组间的差异均无统计学意义。（图5）
SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HFpEF—射血分数保留心力衰竭；LVEF—左心室射血分数
关于NT-proBNP降低水平，共纳入5项研究[5,6,7,13,14]。因为，各研究间有异质性（I2=65%，P=0.02），所以采用随机效应模型。结果显示，SGLT2抑制剂组和对照组间的NT-proBNP降低水平差异有统计学意义[RR=-133.76，95%CI（-229.50，-38.01），P=0.006]。对试验组药物进行亚组分析，结果显示，对于NT-proBNP降低水平，达格列净组优于对照组，差异有统计学意义[RR=-297，95%CI（-449.53，-144.47），P=0.000 1]；恩格列净组[RR=-96.43，95%CI（-253.39，60.53），P=0.23]和卡格列净组[RR=-74.20，95%CI（-159.14，10.74），P=0.09]与对照组的差异均无统计学意义。对研究对象的LVEF进行亚组分析，由于Mordi等[13]和Tanaka等[14]中的HFrEF标准为<50%，因此将其剔除。结果显示，对于NT-proBNP降低水平，HFrEF组优于对照组，差异有统计学意义[RR= -167.55，95%CI（-291.90，-43.21），P=0.008]差异有统计学意义；HFpEF亚组与对照组的差异无统计学意义[RR=-58.30，95%CI（-127.47，10.87），P=0.10]。（图6）
SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2；HFrEF—射血分数降低心力衰竭；HFpEF—射血分数保留心力衰竭
对研究中涉及的主要不良反应进行Meta分析，包括肾脏不良反应、低血糖、低血压、感染、容量不足。因为，各研究间均没有异质性，故采用固定效应模型。结果显示，在肾脏不良反应风险方面SGLT2抑制剂组和对照组的差异有统计学意义（P<0.05），而在低血压、低血糖、感染和容量不足风险方面，两组间的差异均无统计学意义（均P>0.05）。（表2）
SGLT2抑制剂组和对照组对心力衰竭患者的安全性评价
SGLT2抑制剂组和对照组对心力衰竭患者的安全性评价
| 安全性指标 | 文献 | 例数 | 异质性结果 | 效应模型 | Meta分析结果 | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| I2值 | P值 | RR | 95%CI | P值 | ||||
| 肾脏不良反应 | [5,7,9,12,13] | 5 | 41% | 0.15 | 固定 | 0.82 | (0.68,0.99) | 0.03 |
| 低血糖 | [5,6,7,9,11,14,15] | 7 | 0% | 0.97 | 固定 | 0.90 | (0.57,1.42) | 0.66 |
| 低血压 | [5,6,7,12,13,15] | 6 | 0% | 0.74 | 固定 | 1.05 | (0.86,1.28) | 0.62 |
| 感染 | [5,6,7,11,12,14,15] | 7 | 0% | 0.50 | 固定 | 1.04 | (0.90,1.21) | 0.58 |
| 容量不足 | [5,7,9,14] | 4 | 0% | 0.70 | 固定 | 1.10 | (0.96,1.26) | 0.17 |
注：SGLT2—钠-葡萄糖协同转运蛋白2；RR—相对危险度；CI—置信区间
目前，中国有420万HF患者，HF的估计患病率为1.3%[16]。近年来，根据患者的LVEF、利钠肽水平、是否存在结构性心脏病和舒张功能障碍，HF被分为三种亚型，即HFrEF、HFpEF和射血分数中间值HF(HFmrEF)。尽管对HF的治疗已取得了很大的发展，但其病死率和再住院率仍居高不下[1,4]。多项研究结果表明，SGLT2抑制剂可以减少HFrEF患者的心血管死亡率及住院率[5,7]。有知名学者建议新增SGLT2抑制剂作为HFrEF患者的基础治疗药物，无论该类患者是否合并糖尿病[17]。2020年5月，美国食品药品监督管理局批准达格列净用于NYHAⅡ~Ⅳ级的成人HFrEF患者，以降低其心血管死亡和心衰住院风险。2020年10月，欧洲心脏病学会/心力衰竭协会也发表了立场声明[18]：无论是否存在糖尿病，推荐有症状的HFrEF患者使用达格列净或恩格列净进行治疗，以降低心衰住院和心血管死亡的风险。然而，该类药物对于HF的潜在作用机制的争论仍在进行中。可能的机制包括：渗透性和利钠性利尿降低心脏前负荷及血管功能和血压改善而导致的后负荷降低，有效减轻了心室液体负荷；肾脏的血流量减少和相对的髓质缺氧，增加了促红细胞生成素的产生并增加红细胞数量，从而通过更高的血红蛋白水平改善心脏氧的输送；可适度增加酮体（β-羟基丁酸），在应激状态下为心肌提供能量，改善心脏代谢，即节约底物假说；通过抑制心肌Na+/H+交换器（NHE）1和/或近端小管NHE3，降低胞质钠钙水平，从而减轻HF；通过增加M2巨噬细胞的激活，抑制肌成纤维细胞分化来抑制胶原蛋白合成、减弱转化生长因子-β1（transforming growth factor-β，TGF-β1）诱导的成纤维细胞的激活并抑制关键促纤维化蛋白的表达，从而防止或减轻心肌纤维化；抑制组蛋白去乙酰化酶，防止促肥大的转录途径[19]。
本研究中，共纳入了9项RCT研究，相比Zannad等[20]的2项RCT研究和Kumar等[21]的6项RCT研究，纳入了更多文献。Kumar等[21]的研究中包含的4项RCT研究中，研究对象并非100%的HF患者。而本研究中，排除了初始未考虑HF患者的RCT研究，所纳入的RCT研究中，研究对象全部为确诊的HF患者，因此在人群选择方面更具同质性。文献[20,21]纳入的研究中，HF患者均为HFrEF型，并按是否糖尿病、年龄、性别、NYHA分类、种族、肾小球滤过率等进行亚组分析，而本研究基于不同试验药物和LVEF水平进行亚组分析。《2016欧洲心力衰竭指南》[1]和《2018中国心力衰竭指南》[4]关于HFrEF和HFpEF的LVEF范围均为<40%和≥50%，由于Mordi 2020[13]和Tanaka 2020[14]的研究中，HFrEF标准为<50%，因此未纳入HFrEF亚组。
本研究的Meta分析结果表明，SGLT2抑制剂组相对于对照组，心衰住院率或心衰急诊就诊率降低28%、全因死亡率降低13%、心血管死亡率降低13%，且有较低的NT-proBNP水平。亚组分析表明，达格列净组和HFrEF组有较低的心衰住院率或心衰急诊就诊率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平；恩格列净组和LVEF未知组有较低的心衰住院率或心衰急诊就诊率。本研究与国内专家和美国食品药品监督管理局的研究结论一致，但与欧洲心力衰竭协会提及的恩格列净可降低心血管死亡率的结果有差别。其原因可能是本研究对心血管死亡率进行了试验药物亚组分析，恩格列净组只纳入了1项RCT研究，尚需更多RCT研究数据入组。在安全性方面，结果提示，SGLT2可降低肾脏不良反应的发生风险，而在低血糖、低血压、感染和容量不足不良事件上，SGLT2抑制剂组与对照组均无明显差别，提示SGLT2抑制剂的安全性较好。
此外，本研究尚存在一定的局限性：纳入文献数量少，当结果异质性大时，无法进行发表偏倚检测；纳入研究的对象多为国外HFrEF患者，针对HF-pEF的研究较少，且无HFmrEF和中国人群的临床研究；部分指标存在异质性，可能与纳入研究的干预措施（给药剂量、随访时间等）的差异有关。
综上所述，SGLT2抑制剂可改善HF患者的心衰住院率或急诊就诊率、全因死亡率、心血管死亡率及NT-proBNP降低水平，降低肾脏不良反应的发生风险，尤其对使用达格列净的HFrEF型HF患者的效果更好。未来还需进行更多的大样本多中心临床试验，以评估本文中提及的4种SGLT2抑制剂对HFpEF患者及其他SGLT2抑制剂药物对HF患者的影响。
所有作者均声明不存在利益冲突
