心肌肥厚可被认为是在长期超负荷过载下，通过心室壁增厚来维持心肌功能的适应性补偿过程。孕妇、运动员等人群会出现生理性心肌肥厚。而病理性心肌肥厚会导致心脏泵血功能下降，间质纤维化、收缩功能受损、能量代谢和电生理特征异常，最终导致心衰甚至猝死。在细胞水平而言，病理性心肌肥厚表现为心肌细胞增大、肌节结构分离、蛋白合成能力增强、胚胎基因重新表达等特性^[1]。心肌肥厚是一个涉及转录、翻译及翻译后修饰等多水平调节的适应性过程^[2]，会引起胚胎基因如心房利钠肽等的重新表达，并涉及TANK结合激酶1（TBK1）-蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）等多种信号通路^[3]。

微小RNA（microRNA，miRNA或miR）来源于细胞核内长度为85个核苷酸的发卡型miRNA前体（pre-miRNA）或原始miRNA转录本（pri-miRNA），经RNA酶Ⅲ剪切后，由输出蛋白5（exportin-5）运送至细胞质中。miRNA作为一种长度为18~25个核苷酸的非编码RNA，可通过结合目标基因的3′-非翻译区抑制该基因翻译或诱导mRNA降解等方式进行转录后调控。

自从Gumireddy实验室开发出首个针对miRNA的小分子抑制剂以来，miRNA作为一种药物靶点一直受到极大关注。小分子化合物可通过直接与pri-miRNA或pre-miRNA的二级结构相结合或间接影响miRNA的形成进而起到调控作用^[4]。而近年来，在多种药物筛选平台同样证实了在细胞水平小分子化合物以miRNA作为药物靶点的可能性^[5]。目前在心肌肥厚领域已研发出多种以miRNA为作用靶点的小分子化合物，如尼比洛尔、胆碱、Apelin等，引起了学术界的广泛关注。

miRNA在心肌肥厚、心律不齐、心肌梗死等心血管系统疾病的发生发展过程中也起到了重要的调节作用^[6,7,8]。miRNA可通过钙离子信号通路、细胞周期相关信号通路等促肥大信号通路对心肌肥厚产生正或负调节。由于miRNA种类繁多，本文就近3年来心肌肥厚可能的miRNA药物靶点的研究进展进行综述。

miR-1由分别位于第20号和第18号染色体的miR-1-1和miR-1-2的前体编码，经exportin-5转运至细胞质中成为成熟的miR-1。miR-1在肺癌、胃癌等多种肿瘤组织中表达下调，而在肿瘤组织中过表达miR-1可抑制肿瘤细胞的增殖并促进其凋亡。miR-1在心脏组织中表达水平较高，其对心肌肥厚的发生起到了一定的保护作用^[9]。在心肌肥厚的早期阶段，miR-1的降低可调节生长相关的靶点，例如细胞周期蛋白依赖性激酶9（Cdk9）以及Ras GTP酶激活蛋白（RasGAP），而这两种蛋白高表达是心肌肥厚发展的必要条件^[10]。miR-1过表达可改善骨髓间充质干细胞的迁移，从而提高骨髓间充质干细胞的存活率和向心肌细胞分化的能力，改善心功能，促进心肌组织修复。胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是miR-1介导心肌肥厚的重要靶点之一，且IGF-1可调节心肌细胞的大小及收缩功能^[11]。有研究结果发现，在主动脉缩窄模型和AKT转基因动物模型中，抑制miR-1表达往往伴随着IGF-1蛋白及其受体（IGF-1R）的升高^[12]。细胞骨架调节蛋白twinfilin-1（TWF1）可通过结合肌动蛋白单体来动态调节肌动蛋白，控制细胞的各种生物过程，如运动、内吞作用、细胞分裂和信号转导。TWF1也是miR-1的下游作用靶点之一。TWF1蛋白水平与miR-1的表达呈负相关。过表达miR-1的大鼠心肌细胞体积减小，TWF1蛋白表达受抑制^[13]。

在小鼠心肌肥厚模型和人心肌肥厚组织中均发现miR-1表达下调。miR-1表达降低可通过调控转化生长因子β受体1激活转化生长因子β信号通路进而导致心肌肥厚^[14]。miR-1-3p可通过线粒体中的NADH脱氢酶1和细胞色素C氧化酶1减轻异丙肾上腺素诱导的心衰。在肥厚性心肌病中，miR-1-3p作用于电压门控氯离子通道3（Clcn3）与左心室舒张末期直径和左心室射血分数有关，并能反应肥厚性心肌病病理过程中的心肌功能^[15]。钙信号是一种已知的促心肌肥大通路^[16]。一方面，miR-1直接靶向作用于线粒体钙单向转运体控制Ca²⁺摄取，在心肌细胞应激适应中发挥重要作用，心肌肥厚患者心肌活检结果显示，miR-1水平降低与线粒体钙单向转运体蛋白含量增加相关^[17]；另一方面，miR-1靶向作用于钙调神经磷酸酶（calcineurin，CaN）-活化T细胞核因子（NFAT）信号通路降低NFAT的表达，减少细胞内Ca²⁺水平升高对钙调蛋白-CaN复合物的影响，从而对心肌肥厚起到保护作用^[18,19]。过表达miR-1可抑制甲状腺激素T3诱导的心肌肥厚。甲状腺激素通过靶向组蛋白去乙酰化酶4诱导心肌肥大；而miR-1过表达可降低组蛋白去乙酰化酶4的表达，有助于减轻甲状腺激素诱导的心肌肥厚。Diniz等^[20]证实miR-1过表达可预防甲状腺激素诱导的心肌肥厚，其表现为心房利钠肽和α-肌球蛋白重链水平降低。此外，普萘洛尔、丹参酮ⅡA和胰岛素等药物对miR-1的表达亦具有调节作用。

miR-133是一种肌源性miRNA。在哺乳动物、鸟类和斑马鱼中，miR-133主要表达于骨骼肌和心肌。在人类基因组中，miR-133家族包含来自第18号染色体的miR-133a-1、第20染色体的miR-133a-2和第6号染色体的miR-133b。miR-133在人非小细胞肺癌、胃癌、垂体瘤乃至多种心血管系统疾病等疾病中表达异常^[21,22]。miR-133参与心肌细胞的生长、增殖和存活以及心肌细胞的电传导系统，这对心肌纤维化和心律失常的发展至关重要。miR-133在心肌细胞纤维化、心肌肥厚和心律失常的过程中起到了重要的调控作用，其表达水平与心肌肥厚负相关^[23]。miR-133a可通过防止病理性重塑来预防心肌肥厚，从而起到保护心脏的作用。miR-133b在调节肥厚基因程序中可能发挥了重要作用，可通过上调miR-133b来抑制由β-肾上腺素能受体刺激所调控的基因表达。移植表达miR-133的间充质干细胞可改善急性心肌梗死模型的心脏功能^[24]。miR-133的功能是建立肥大基因程序的关键因素。Care确定了miR-133与心脏肥厚发展相关的3个靶点：①RhoA通过一种GDP-GTP交换蛋白调节心肌肥厚。②Cdc42通过信号转导激酶参与心肌肥厚。③NELFA/Whsc2为RNA聚合酶Ⅱ的负调节因子，也是与心脏发生相关的核因子。其中，RhoA和Cdc42均参与肥大相关的细胞骨架和肌原纤维重排。

在对链球菌诱导的糖尿病动物模型的研究中发现，miR-133不仅参与异常基因引起的心肌肥厚，还参与能量代谢引起的心肌肥厚^[25]。心肌细胞过表达miR-133可通过特异性途径引起血清中胰岛素的改变，降低心肌细胞葡萄糖转运体吸收葡萄糖的能力，改变心肌肥大的过程。

研究结果表明，miR-133a具有一种新的并可能是独特的功能，即可在充血性心力衰竭模型大鼠的下丘脑室旁核中调节血管紧张素Ⅱ^[26]。DNA甲基化可降低miR-133a表达，重新激活Cdc42和RhoA，进而抑制心肌细胞肥大^[27]。miR-133a可通过介导肌细胞增强因子2A（myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）、MEF2C、血清和糖皮质激素诱导激酶1（SGK1）和IGF-1R的表达，导致糖尿病心肌细胞肥大。在体内和体外，miR-133a转染可通过下调CaN的mRNA和蛋白表达来减少心肌肥厚，而CaN在细胞内Ca²⁺调控中起关键作用^[25]。miR-133a转染还可通过下调CaN下游效应因子NFATC4的mRNA和蛋白水平，阻断苯肾上腺素诱导的心肌细胞肥大。miR-133a的抗心肌肥厚效应在甲状腺激素诱导的心肌肥厚大鼠模型中被进一步揭示。事实上，在该动物模型中miR-133水平降低，并被认为是由血管紧张素Ⅱ受体亚型1（AT1R）部分介导^[28]。此外，AT1R似乎也能上调两个miR-133靶点的表达，即CaN和肌浆/内质网Ca²⁺ ATP酶2a（SERCA2a）^[28]。

蛋白激酶C通过丝裂原活化蛋白激酶级联激活与心肌肥厚相关的转录因子，而磷脂酶C信号产物肌醇1，4，5-三磷酸盐（IP3）和甘油二酯分别激活钙信号通路和蛋白激酶C^[29]。体外实验结果显示，miR-133a通过下调蛋白激酶C和Gq蛋白表达显著抑制去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚^[30]。去甲肾上腺素与α1-肾上腺素能受体结合，激活蛋白激酶C和磷脂酶C信号通路。因此，通过靶向蛋白激酶C和Gq，miR-133a可抑制细胞内Ca²⁺水平的增加及随后增生性转录因子（如c-Jun和c-Myc）的激活。

miR-133a也可通过抑制血清反应因子和细胞周期蛋白D2的表达来减轻心肌肥厚。miR-133a的其他靶点包括心源性转录因子MEF2、SGK1和IGF-1R^[31]。丹参酮ⅡA、卡维地洛、伊瓦布拉丁、胆碱、尼比洛尔等多种药物均对miR-133的表达具有调控作用。

miR-208家族由miR-208a和miR-208b组成，两者核苷酸序列较为相似且高度保守，分别由α-心肌肌球蛋白重链基因（Myh6）和β-心肌肌球蛋白重链基因（Myh7）编码。其中miR-208a仅在心肌细胞中表达，并在心脏电信号传导过程中具有一定的调节作用。miR-208a在心血管系统中具有重要的生理作用，其在心肌肥厚等多种心血管系统疾病中表达水平的动态变化与疾病的进程和预后密切相关^[32]。动物实验结果显示，miR-208缺失对阿霉素诱导的心肌肥厚、传导系统的调节和心肌细胞的凋亡具有保护作用，但miR-208在小鼠心脏过表达会导致心率功能障碍和病理性假性心肌肥厚^[33]。Montgomery等^[34]采用反义寡核苷酸技术沉默miR-208a，引起Myh7上调，改善了心功能。

在血管紧张素诱导的心肌肥厚中，miR-208表达下降，且细胞凋亡水平上升^[35]。miR-208a-3p在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚过程中促进了自噬的发生^[36]。在心肌梗死模型中，miR-208b表达上调。在H9C2细胞中，miR-208b可保护因低氧诱导发生的细胞凋亡。miR-208b还可通过激活磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT信号通路调节下游Bax的表达，达到保护心肌细胞的作用。

miR-199a由发动蛋白2（DNM2）基因的第16个内含子编码。其在人类多种组织中广泛存在，并在多种肿瘤组织中表达异常。miR-199a在压力超负荷心肌肥厚中表达上调。miR-199a-5p可通过下游靶点JunB参与心衰的病理过程，并可增强血管紧张素Ⅱ诱发的心肌细胞凋亡^[37]。体内研究结果表明，miR-199a通过下游糖原合酶激酶3β和哺乳动物雷帕霉素靶标复合物对心肌细胞自噬产生抑制作用，并可诱导心肌肥厚的发生^[38]。miR-199a还可通过直接抑制热休克蛋白家族A成员5（Hspa5）进而对饥饿诱导的心肌细胞自噬产生抑制^[39]。文献报道，参附注射液可通过上调miR-19a-3p的表达减轻大鼠心肌肥厚的发生，并降低MEF2A的mRNA和蛋白表达^[40]。

miR-200家族成员包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429。miR-200c的基因簇位于第12号染色体p13.31。在血管内皮细胞中，miR-200c表达上调与细胞的凋亡、衰老和功能异常有关^[41]。miR-200c在银屑病患者的皮损和血浆中上调，且与左心室质量和相对室壁厚度呈正相关^[42]。活性氧可诱导血管内皮细胞中的miR-200c发生上调。在小鼠体内，miR-200c可通过miR-200c/锌指E-盒结合同源异形盒1（ZEB1）/p53信号通路激活基质细胞衍生因子1（SDF1）/C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4）轴改善阿霉素引起的心脏功能障碍^[43]。而在缺血模型中，miR-200c可通过促进GATA4和Bcl-2的表达对心肌细胞起到保护作用^[44]。miR-200c在心肌肥厚过程中表达上调，而降低miR-200c表达可通过调节肌球蛋白轻链激酶的表达抑制细胞凋亡，减少活性氧的产生，在血管紧张素Ⅱ诱导的心肌肥厚过程中发挥保护作用^[45]。

越来越多的研究结果表明，miRNA在心肌肥厚乃至心衰的发生过程中起到了重要的调节作用，有可能作为心肌肥厚临床早期诊断的新标志物或新治疗靶点，从而有助于预防和治疗心衰等疾病。然而miRNA种类较多，其对心肌肥厚的作用机制尚缺乏系统、有序的研究。随着对于包括miRNA在内的非编码RNA研究的深入，miRNA对心肌肥厚发生乃至心衰病理过程的调控将被进一步揭示。