探讨多黏菌素B联合替加环素治疗泛耐药肺炎克雷伯菌（PDR-KP）所致肺炎的临床疗效及安全性。
回顾性分析2018年9月至2021年8月北京朝阳中西医结合急诊抢救中心神经重症医学科收治的因PDR-KP所致肺炎而使用多黏菌素B联合替加环素治疗的71例患者临床资料，根据治疗前、治疗第7天、治疗结束时患者临床症状及实验室等指标变化，评估多黏菌素B联合替加环素治疗的临床总有效率、细菌清除率和安全性。
71例患者的治疗时间为8~14 d，均数为11 d。多黏菌素B联合替加环素治疗后，大部分患者的症状、体征、实验室检查及胸部CT检查结果显著改善。治疗第7天，有37例患者临床治疗有效，总有效率为52.1%（37/71）；有41例获得细菌学清除，细菌清除率为57.7%（41/71）。治疗结束时，有51例患者临床治疗有效，总有效率为71.8%（51/71）；56例获得细菌学清除，细菌清除率为78.9%（56/71）。与治疗第7天相比，治疗结束时患者的总有效率和细菌清除率均明显升高，差异均具有统计学意义（χ2=5.86、7.32，P=0.016、0.007）。治疗期间有39.4%（28/71）的患者出现皮肤色素沉着。
多黏菌素B联合替加环素可尝试作为PDR-KP所致肺炎的治疗选择，但尚需要更可靠的临床证据。
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肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一种革兰阴性杆菌，通常在皮肤、肠道、呼吸道和泌尿生殖道等器官定植，但大多不致病，是引起院内和社区感染的重要条件致病菌，在临床上可引起呼吸系统、泌尿系统及循环系统等多部位感染[1]。近年来，碳青霉烯类抗生素是控制产超广谱β-内酰胺酶肠杆菌属感染的主要治疗手段，但该药物的长期大量使用和滥用造成了相应耐药菌的产生，特别是耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）越来越常见，其临床治疗难度也越来越大。中国细菌耐药监测网发布的2021年三级医院细菌耐药性监测结果显示，KP对碳青霉烯类抗生素的耐药率呈明显上升趋势，如KP对亚胺培南的耐药率从2005年的3.0%迅速上升至2019年的25.3%，对美罗培南的耐药率从2005年的2.9%上升至2019年的26.8%。这种现状对重症患者的危害极大，因为重症患者大都合并多脏器功能不全、免疫功能低下、大量应用抗菌药物等情况，一旦发生耐药菌感染，更易危及生命。另外，重症患者往往需要深静脉置管等侵袭性操作，更易造成医源性耐药KP感染。大量研究结果发现，重症医学科患者的CRKP检出率极高，并存在感染难以控制、病死率高等特点。如何控制CRKP感染仍是重症医学科危重症患者的治疗难题[2,3]。因此，临床上对CRKP感染的控制需要选择特异有效的抗菌药物，这对改善患者预后具有重要意义[4]。本研究旨在探讨多黏菌素B与替加环素联用治疗泛耐药肺炎克雷伯菌（pan-drug resistant Klebsiella pneumoniae，PDR-KP）所致肺炎的临床效果与安全性，为寻找治疗CRKP感染的有效药物提供依据。
选取2018年9月至2021年8月北京朝阳中西医结合急诊抢救中心神经重症医学科收治的PDR-KP所致肺炎患者71例，其中男性32例，女性39例；年龄范围45~77岁，年龄（59.6±7.1）岁；经口气管插管18例，气管切开53例；其基础疾病类型为脑梗死29例、脑出血23例、颅脑创伤19例。入组标准：①经北京朝阳中西医结合急诊抢救中心相关检查，结合患者临床症状确诊为肺炎，临床药敏试验结果证实为PDR-KP感染。②接受多黏菌素B联合替加环素治疗≥7 d。排除标准：①治疗过程中出现其他部位新发感染（颅内感染、菌血症）等，肾功能严重异常或接受血液透析的患者。②肝功能衰竭的患者。③治疗过程中死亡的患者。④对多黏菌素B或替加环素过敏或其他不适合使用该类药物的患者。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，所有研究对象均签署知情同意书，享有知情权。
将50万单位注射用硫酸多黏菌素B（规格50万单位，国药准字H31022631，上海上药第一生化药业有限公司）加至200 ml质量浓度为9 g/L的氯化钠注射液中，每12小时避光静脉滴注1次，首次剂量加倍。替加环素（规格50 mg，国药准字H20123394，江苏豪森药业集团有限公司）每12小时静脉滴注1次，首次剂量为100 mg，之后调整为50 mg/次。治疗时间为8~14 d，平均治疗时间为11 d。
每天上午、下午各收集患者支气管肺泡灌洗液1次，并分别进行培养。分别于治疗前、治疗第7天和治疗结束时检测患者外周血中的白细胞计数、中性粒细胞百分比、C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、降钙素原（procalcitonin，PCT）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，并行胸部CT检查；记录患者的临床症状，同时常规监测患者的体温、肝肾功能等指标，评估急性生理与慢性健康评分（acute physiology and chronic health evaluation，APACHE-Ⅱ）。
分别于治疗第7天和治疗结束时进行临床疗效评估。按照患者对药物的反应，临床疗效分为3类：①临床治愈，即治疗后患者临床症状、体征正常，辅助检查结果如病原学及实验室检查结果均正常。②临床有效，即治疗后患者症状、体征未恢复正常，但较治疗前好转，病原学及实验室检查结果较治疗前改善。③治疗无效，即治疗后患者临床症状、体征和病原学及实验室检查结果均无改善甚至加重。按下式计算总有效率。
总有效例数=治愈例数+有效例数
总有效率（%）=总有效例数/总例数×100%
分别于治疗第7天和治疗结束时统计支气管肺泡灌洗液的培养结果。细菌清除标准如下：①完全清除，即连续3次细菌培养均为阴性。②菌群替换，即通过连续3次细菌培养，KP消失但有其他细菌生长。③未清除，即细菌培养仍支持KP感染，且未见其他新菌群。按下式计算细菌清除率。
总清除例数=清除例数+替换例数
细菌清除率（%）=总清除例数/总例数×100%
治疗期间密切观察患者是否存在肝肾功能异常、过敏反应（如皮疹和药物热等）以及皮肤色素沉着情况。
采用SPSS 15.0统计学软件处理数据，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用单因素方差分析；计数资料采用例数和百分比表示，两组间比较采用χ2检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。
本研究共纳入PDR-KP所致肺炎患者71例，多黏菌素B联合替加环素治疗时间为8~14 d，均数为11 d；入住神经重症医学科的住院时间为16~28 d，均数为20 d。
治疗后大多数患者的临床症状、体征、实验室检查及胸部CT检查结果较治疗前明显好转。治疗第7天，有37例患者临床治疗有效，其中治愈12例，有效25例，总有效率为52.1%（37/71）；有41例痰培养获得细菌学清除，其中28例提示细菌清除，13例提示细菌替换，细菌清除率为57.7%（41/71）。治疗结束时，有51例患者临床治疗有效，其中治愈27例，有效24例，总有效率为71.8%（51/71）；有56例痰培养获得细菌学清除，其中37例提示细菌清除，19例提示细菌替换，细菌清除率为78.9%（56/71）。与治疗第7天相比，治疗结束时患者的总有效率和细菌清除率均明显升高，差异均具有统计学意义（χ2=5.86、7.32，P=0.016、0.007）。
由表1可知，与治疗前相比，多黏菌素B联合替加环素治疗后患者血象好转，血白细胞计数和中性粒细胞百分比下降，CRP、PCT和IL-6水平下降，APACHE-Ⅱ评分亦下降，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。
多黏菌素B联合替加环素治疗PDR-KP所致肺炎患者不同时期的实验室检查结果（
±s，n=71）
多黏菌素B联合替加环素治疗PDR-KP所致肺炎患者不同时期的实验室检查结果（±s，n=71）
| 指标 | 治疗前 | 治疗第7天 | 治疗结束 |
|---|---|---|---|
| 白细胞计数（×109/L） | 17.36±0.64 | 12.86±0.60a | 8.93±0.54a |
| 中性粒细胞百分比（%） | 86.67±1.06 | 76.57±1.70a | 71.64±1.58a |
| CRP（mg/L） | 123.80±13.30 | 47.52±6.17a | 15.45±1.80a |
| PCT（μg/L） | 19.42±3.27 | 4.14±0.73a | 0.88±0.15a |
| IL-6（μg/L） | 67.69±11.97 | 19.73±2.66a | 13.29±1.39a |
| APACHE-Ⅱ评分 | 23.29±0.61 | 20.24±0.59a | 18.19±0.47a |
注：PDR-KP—泛耐药肺炎克雷伯菌；CRP—C反应蛋白；PCT—降钙素原；IL-6—白细胞介素-6；APACHE-Ⅱ—急性生理与慢性健康评分。与治疗前比较，aP<0.05
治疗期间患者均未出现肝肾功能损害、骨髓抑制、皮疹等情况，有39.4%（28/71）的患者出现皮肤色素沉着，停药1个月后改善。
抗生素引发的耐药菌泛滥是长久以来的临床难题，碳青霉烯类抗生素的广泛应用和滥用也导致耐药菌增多，其中CRKP在临床上较为常见，其临床治疗仍面临很大挑战。有文献报道，微生物可通过多种方式产生耐药性，如产碳青霉烯酶、外膜蛋白缺失、细菌膜通透性改变和外排泵过表达等；一旦革兰阴性杆菌对碳青霉烯类药物产生耐药，将会导致患者的住院时间延长和死亡风险增加，给临床抗感染治疗带来巨大的挑战[5]。既往的研究结果表明：碳青霉烯类抗生素长期应用可引起CRKP的发生，且难以治愈[2]。目前CRKP在临床检出率较高，国内外局部地区常常有暴发性流行。因CRKP感染引起的患者病死率可高达26.0%，CRKP血液感染者的病死率更是高达70.0%。
一种公认的理论认为，多黏菌素B作为一种环肽类抗菌药物，在临床用药方面具有独特优势和缺点。虽然应用多黏菌素B治疗革兰阴性菌感染有较长的历史，但因多黏菌素B抗菌谱窄、具有肾毒性和神经毒性等不良反应逐渐被停用。近年来，由于临床多重抗生素的多层次反复应用，多重耐药革兰阴性菌感染越来越严重，临床治疗面临很大难题，甚至有无药可用的情况。加之有效抗菌药物极其有限，多黏菌素B在临床上的应用明显增多，甚至被认为是治疗耐碳青霉烯类肠杆菌属感染的最后一道防线。2017年包括《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》在内的多个指南及共识均推荐一种联合用药方案，即以多黏菌素为基础治疗，联合碳青霉烯类或替加环素或磷霉素或氨基糖苷类治疗CRKP感染。虽然零散的研究结果提示以多黏菌素为基础治疗的联合用药方案可能有效，但尚缺乏大规模的临床研究证据。临床上常选用两种或两种以上抗生素进行联合治疗[6]。而多黏菌素B和替加环素被认为是治疗碳青霉烯耐药菌感染的"最后手段"[7]。已知多黏菌素分为5种（A、B、C、D、E），多黏菌素B和多黏菌素E均已获准临床应用，其中多黏菌素B的活性更高，不良反应如肾毒性更低，使其在临床中应用更多。多黏菌素B与多黏菌素E的重要区别为前者的D-亮氨酸单链被D-苯丙氨酸取代，从而导致该药物主要通过非肾脏途径清除[8]。多黏菌素的抗菌机制[9,10]包括多个方面，最主要的机制是通过其聚阳离子环与革兰阴性菌细胞外膜上的脂蛋白相结合，诱导细胞膜通透性增加，进而扭曲变形以"自发摄取"机制透过外膜。这种现象的后果是导致细胞膜磷脂双层被破坏，通透性明显增加，胞内的一些重要物质（如嘧啶、嘌呤等）外漏而起到杀菌作用，且不易产生耐药性。替加环素是一种新型甘氨酰环素类抗生素，其特点是9号位上具有甘氨酰胺基团，该结构的优势是其中的阳离子-四环素类抗生素复合物可到达细胞质内阻碍细菌蛋白的合成。替加环素具有较高的抗菌活性，可用于治疗多种细菌的感染[11]。在耐药菌相关的难治性感染中，联合应用多黏菌素通常可取得更好的治疗效果[12]。
在本研究中，共纳入71例PDR-KP所致肺炎患者，采用多黏菌素B联合替加环素治疗后，大多数患者的症状、体征及实验室和胸部CT检查结果均有明显好转，总有效率为71.8%，细菌清除率为78.9%，提示多黏菌素B联合替加环素治疗PDR-KP所致肺炎具有良好的效果。已有研究结果表明，多黏菌素B对内毒素具有强效中和及结合能力，可使内毒素失去活性[13]，这对于临床治疗内毒素休克具有重要价值[14]。PCT是细菌感染的有效生物标志物，具有较高的灵敏度和特异性。因此，PCT的检测可为疾病早期诊断和进展提供重要参考。本研究结果显示，经多黏菌素B联合替加环素治疗后，PDR-KP所致肺炎患者的PCT水平明显下降，且随着治疗时间的延长，PCT水平下降更加明显，差异具有统计学意义（P<0.05）；与治疗第7天相比，治疗结束时患者的总有效率和细菌清除率均明显升高，差异均具有统计学意义（均P<0.05）。
此外，本研究结果发现有39.4%（28/71）的患者出现皮肤色素沉着，于治疗第7天左右逐渐出现，停药1个月后改善。国外研究结果也发现，多黏菌素B具有引起皮肤色素沉着的不良反应，这可能与多黏菌素B能诱导组胺释放和黑色素合成有关[15,16]。由于多黏菌素B和替加环素具有肝、肾功能损害[17]，因此对于肝肾功能不全者应该慎用。在本研究中，入组患者均未合并任何肝肾疾病，笔者发现对于肝肾功能正常的患者，多黏菌素B和替加环素仍较安全，未出现肝肾功能损害病例。
综上所述，应用多黏菌素B联合替加环素治疗PDR-KP所致肺炎疗效显著，且未见明显不良反应。但本研究存在一定的不足：①本研究在试验设计上是单中心、小样本研究，且为回顾性研究，难免存在病例选择的偏倚。②未设立对照组，难以比较与其他药物的临床疗效差异。③由于研究对象的原发病为脑部疾病，均存在脑功能下降，导致药物主观不良反应如头晕、恶心、共济失调等神经毒性难以统计。未来仍需进行大样本、多中心、前瞻性、随机双盲对照研究进一步确证本研究结果。
所有作者均声明不存在利益冲突
