肺癌是发病率和病死率均最高的恶性肿瘤之一，而有效的筛查和早期诊断手段能够显著降低肺癌患者的病死率。传统的肺癌检测方法主要包括影像学检测、痰细胞检测、支气管镜、针活检等方法，但是这些方法存在侵入性强、操作过程复杂、易出现假阳性、检测指标单一等缺点。肿瘤标志物能反映肿瘤发生、发展的情况，并能监测肿瘤治疗的效果。因此，肿瘤标志物检测对于早期癌症的诊断具有重要意义。生物传感器是一种新型快速检测技术，应用前景广阔。近年来，在临床检验和生物医学等方面，与生物传感器相关的研究不断深入。该文简略介绍了针对肺癌的传统检测方法，重点阐述了近几年来基于免疫学、纳米材料和适配体的光学或电化学肺癌肿瘤标志物生物传感器的相关技术及检测方法，并对肺癌肿瘤标志物生物传感器的未来发展趋势进行了展望。
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肺癌是全世界常见的发病率和病死率均最高的恶性肿瘤之一。美国癌症协会和疾控中心CONCORD-3项目数据显示，全球肺癌发病人数约占所有肿瘤发病人数的13%，其中发达地区为12.5%，欠发达地区为13.3%[1]。2020年全球肺癌新发和病死病例分别为220.68万例和179.61万例[2]，中国人群中肺癌新发和病死病例分别为81.78万例和71.5万例[3]，整体发病率和病死率都在逐年增加。根据中国国家癌症登记处2022年发布的数据，原发性肺癌仍是我国发病率和病死率均位居第一的癌症。因此，肺癌的早期诊断和治疗是临床工作的重点[4]。
近几十年来，肺癌的诊断和治疗手段得到了较大的提升。然而，肺癌的预后效果不佳。晚期诊断是导致肺癌预后效果差的主要原因之一，晚期诊断大大降低了肺癌治愈的可能性。在所有的小细胞肺癌患者中，确诊后的5年生存率仅为5%~10%。在非小细胞肺癌中，肿瘤在诊断阶段的扩散程度会对肺癌的预后产生影响。例如，在Ⅰ期，肺部肿瘤可以通过手术完全切除，5年生存率接近75%[5]。因此，使用灵敏和可靠的检测工具对肺癌早期的临床诊断至关重要。
肿瘤标志物被认为是肺癌早期诊断的有效手段，越来越多的证据表明，肿瘤标志物对肺癌的早期诊断及其预后具有重要的意义。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞的基因表达而合成分泌的或由机体对肿瘤反应而异常产生或升高，反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括蛋白质、激素、酶、多胺及癌基因产物，这些物质一般分布于肿瘤患者的组织、体液和血液中[6,7]，表1总结了常见的肺癌肿瘤标志物。由于传统方法对于早期肺癌检测的局限性，基于肿瘤标志物的肺癌检测得到了广泛关注。生物传感器是通过分子识别元件对目标物质进行特异性识别，将生物信号与物理或化学换能器结合并转化为可以检测信号的一类装置，能够通过无创、实时、灵敏、特异性的方式检测体液中的肿瘤标志物[8,9]。本文针对于肺癌传统检测技术和肿瘤标志物检测中各类生物传感器进行了简要介绍，并对肺癌肿瘤标志物生物传感器的应用进展进行了阐述，为早期肺癌检测技术的发展提供研究基础和技术支持。
常见肺癌肿瘤标志物
常见肺癌肿瘤标志物
| 分类 | 肿瘤标志物名称 |
|---|---|
| 蛋白类肿瘤标志物 | 癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白21-1片段（CYFRA21-1）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、糖类抗原19 - 9（CA19-9）、糖类抗原（CA125）、血管内皮生长因子（VEGF）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）、鳞状细胞癌相关抗原（SCC-Ag） |
| 基因类肿瘤标志物 | RAR-β mRNA、COX2、DAPK、RASSFIA、IL-8 mRNA、PRCS3、FHIT、K-ras mutant、p53 mutan、EGFR |
肺癌传统检测技术主要包括影像学（X线片、CT及LDCT、PET-CT）、痰细胞学、支气管镜检查、针活检等。影像学是临床上肺癌筛查的金标准，它能够准确检测肿瘤的特征信息，如肿瘤的大小、位置及肿瘤生长状况。然而影像学检测方法高度依赖于肿瘤的表型特性，它们对于早期肺癌的检测效率低。此外，影像学方法不能检测正在生长中亚毫米大小肿瘤[10,11]。痰细胞学检查是自1930年起沿用至今的一种肺癌早期筛查方法[12,13,14]，具有极高的特异性，但是在检测过程中由于痰标本中的细胞数量过少或细胞变性而导致阳性检出率较低，容易出现假阴性。支气管镜检查、针活检等侵入性的检测方法在肿瘤早期的诊断中也有类似的问题[15,16,17]，尽管在临床中的应用为肺癌早期诊断起到了一定的作用，但也存在侵入性强、操作过程复杂、易出现假阳性、检测指标单一等问题。因此，研发快速、灵敏、高通量、低成本且易于临床推广和现场应用的新技术对于肺癌的早期诊断、预后监控以及治疗等方面都具有非常重要的意义。
生物传感器是一种用于检测和量化目标分子的设备[18]，能够感应生物反应并将生物反应经过信号放大转化为可以检测到的光、电和磁等化学信号的装置，其主要构造包括识别装置（抗体、酶、抗原、核酸、微生物、细胞、组织等生物活性物质）、信号转换装置（氧电极、光敏管、场效应管、压电晶体等）、信号放大装置[18]（图1）。生物传感器检测肺癌肿瘤标志物主要是以抗原抗体的特异性识别、核酸或适配体对肿瘤标志物的特异性识别为基础[19]，将生物信号放大并转化为光学或者电化学信号，通过建立化学信号与肿瘤标志物浓度之间的关系达到检测的目的。
光学生物传感器是以抗体、酶、适配体等生物活性材料为元件[20]，以光吸收、荧光、聚集诱导发光、散射等光学现象为检测对象的一类生物传感器[8,21]。这类传感器具有操作简单、稳定性好、灵敏度高和响应速度快等特点，已被广泛用于临床检测领域。光学生物传感器主要包括：比色法生物传感器、荧光生物传感器、表面等离子体共振传感器等。表2总结了不同光学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用。
不同光学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用
不同光学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用
| 传感器类型 | 目标分析物 | 识别元件 | 检测范围 | 检测限 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 比色分析法生物传感器 | 癌胚抗原 | 抗体 | 0.05~10 ng/ml | 26 pg/ml | [22] |
| 癌胚抗原 | 适配体 | 0.000 1~10 ng/ml | 0.047 pg/ml | [23] | |
| 荧光生物传感器 | 癌胚抗原 | 抗体 | 10~280 pg/ml | 8.2 pg/ml | [24] |
| 癌胚抗原 | 适配体 | 0.05~2 ng/ml | 30 pg/ml | [25] | |
| 甲胎蛋白、癌胚抗原 | 适配体 | 10~100 nmol/L | 2.4 nmol/L、5.6 nmol/L | [26] | |
| 表面等离子共振生物传感器 | 癌胚抗原 | 抗体 | 1~60 ng/ml | 1.0 ng/ml | [27] |
| 甲胎蛋白、癌胚抗原、细胞角蛋白21-1片段 | 抗体 | — | 0.1 ng/ml | [28] | |
| 神经元特异性烯醇化酶、ProGRP31-98 | 适配体 | — | 3.9 nmol/L、15.6 nmol/L | [29] |
比色分析法是基于溶液对光的选择性吸收而产生的可视化颜色或依靠光谱学仪器检测光学变化的一类分析方法。凭借其肉眼可见的检测结果、简易的设备且易于实现实时检测等优点而受到广泛关注。利用比色分析法的光学特性可以实现体液中肺癌肿瘤标志物的快速检测。此外，适配体和贵金属纳米颗粒等的引入可以提高检测限范围并实现可视化检测。
抗原抗体特异性结合的免疫学检测方法与生物传感器相结合，实现了肺癌肿瘤标志物高灵敏、高特异性的检测。Li等[22]利用癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）抗体修饰的磁珠来特异性识别CEA，抗体修饰的氧化铜纳米颗粒（CuO NP）在酸性溶液中释放出大量的铜离子。铜离子作为催化剂能过够催化1，2-二苯基-2-（2-（吡啶-2-基）腙基）乙酮（1，2-diphenyl-2-（2-（pyridin-2-yl）hydrazono）ethenone，DPHE）显色，成功构建了一种高灵敏的夹心式CEA检测免疫分析方法。在最佳条件下，该方法具有3个数量级的线性范围，检测限为26 pg/ml。在提高灵敏度方面，核酸适配体作为一种新的分子识别元件，为肿瘤标志物的检测发展注入了新的活力。Zhou等[23]利用CEA适配体、Au/BiVO4和量子点（CdS QDs）制备了一种新型夹心型光电化学适体传感器（图2），由于CdS量子点Au纳米粒子之间的共振能量转移，光电流明显增强。CEA加入后与适配体特异性结合会破坏CdS量子点，Au/BiVO4与Au纳米粒子之间的结构并显著减弱光电流响应，从而显示出样品中CEA浓度与光电流强度之间的线性关系。该方法在0.000 1~10 ng/ml范围内呈现良好的线性关系，最低检测限为0.047 pg/ml。与传统的抗体识别相比，核酸适配体具有更好的特异性及更强的亲和力，检测灵敏度与上述基于抗原抗体特性结合检测CEA生物传感器相比，提高了3个数量级，是一种有潜力的临床CEA的检测方法。
某些物质内的原子经某种波长的入射光（通常是紫外线或X射线）照射，吸收光能后进入激发态，处于激发态的原子间发生原子跃迁，从而反射出各种可见光，使物质呈现荧光现象。基于荧光的发光原理，利用物质之间的相互作用产生的荧光增强、荧光猝灭、催化荧光等现象，被广泛应用于临床检测。同时，荧光生物传感器实现了肺癌肿瘤标志物的快速检测，且大大缩短了检测时间。
Li等[24]利用金属纳米粒子会导致荧光团的荧光猝灭，使用银包裹的四角金纳米星修饰捕获抗体，实现对CEA的特异性捕获。银包裹的四角金纳米星会猝灭CEA的荧光，由荧光信号强度的变化即可得出CEA浓度的变化。此荧光免疫生物传感器对CEA具有极好的敏感性，检出限为8.2 pg/ml。该方法相较于ELASA方法低2个数量级，但此方法需要对捕获抗体进行修饰，操作步骤繁琐且每次修饰的质量存在较大的误差。此外，一些不需要捕获抗体的检测方法也被应用到肺癌肿瘤标志物的检测中。Chen等[25]建立了一种核酸外切酶Ⅲ（ExoⅢ）和2-氨基嘌呤适配体测定CEA的荧光分析方法。在没有CEA的情况下，dsDNA被ExoⅢ降解，释放出游离的2-AP（具有蓝色荧光，最大激发或发射波长为310/365 nm）。在溶液中加入氧化石墨烯后，会产生强烈的荧光。然而，由于CEA与其适配体（T1）之间的相互作用，在CEA存在的情况下，ExoⅢ不能降解2-AP修饰的DNA（T2）。因此，加入氧化石墨烯后只能检测到微弱的荧光。在该体系中，CEA的定量范围为0.05~2 ng/ml，检出限为30 pg/ml。此方法检测的线性范围较广、检测限低、操作方便，并可对CEA定量检测。绝大多数的肿瘤标志物对肿瘤的诊断仅有相关性，而无特异性，人们愈加需要建立一种简便、稳定的分析方法来筛选多种肿瘤标志物，用于癌症的早期诊断。Jiang等[26]提出了一种用于荧光猝灭和恢复的聚多巴胺纳米球/银纳米簇（PDAN@AGNC）体系（图3），同时检测甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）和CEA。使用不同的DNA模板合成了不同发射率的AgNC，模板中也分别含有针对AFP和CEA的适配体序列。这些单链DNA序列可以通过π-π堆积的方式吸附在PDAN表面，会导致AgNC荧光的猝灭。然而在相应的肿瘤标志物存在的情况下，适体/靶复合体从PDAN表面释放AgNCs，AgNC释放后恢复的荧光强度可以用来指示肿瘤标志物的浓度。该传感器具有结构简单、不含酶或抗体、成本低、操作方便等优点，在生物医学研究和临床诊断中具有广阔的应用前景。
SPR是光入射在电介质与金属薄层分界面，金属介质表面由于自由电子共振增强了对入射光的吸收，从而导致折射率改变的一种光学现象。SPR生物传感器是基于生物分子在识别并形成复合物过程中，引起界面折射率变化与一定波长的入射光在界面形成的反射光衰减程度存在直接的相关性的原理而研制的一种光学检测仪器。通过待测样品与固定在SPR传感器上的生物识别分子相结合从而导致折射率发生改变，由生物分子的含量与折射率的线性关系反映待测样品的浓度。
金纳米粒子具有强的光-物质相互作用的特性，因此常被研究人员用来与SPR生物传感器相结合检测血清中的肿瘤标志物，在临床检测得到了广泛的应用。Li等[27]利用生物素修饰的CEA特异性抗体与链霉亲和素修饰的金纳米颗粒通过生物素-链霉亲和素之间的相互作用放大SPR信号，用来检测血清中的CEA。该传感器实现了CEA在1~60 ng/ml范围内的灵敏检测，最低检测限为1.0 ng/ml。Wang等[28]也利用纳米金粒子与量子点（QDS）修饰捕获抗体（图4），利用金钠米颗粒-抗体和抗体-QD缀合物实现了SPR信号的双重扩增。这种SPR生物传感器对AFP、CEA和细胞角蛋白21-1的检测限低至0.1 ng/ml，并且能够同时对多种肿瘤标志物进行检测，是一种极具前景的肿瘤筛查的检测方法。但是上述检测方法需要两株特异性的肿瘤标志物捕获抗体，而特异性的捕获抗体是极难获得的。在此基础上Sun等[29]通过引入适配体，建立了一种用于检测神经元特异性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）和前胃泌素释放肽（31-98）（ProGRP31-98）的SPR生物传感器，将适配体装载在传感器芯片上并用作亲和适配体。随着样品注射，SPR信号由于靶标与适配体的结合而增强，实现了对NSE和ProGRP31-98的灵敏检测。该传感器对NSE和ProGRP31-98的检测极限分别为3.9 nmol/L和15.6 nmol/L，具有检测灵敏度高、低材料消耗、实时分析和易于实现高通量和自动检测的优点。在临床疾病相关生物标志物检测中具有广阔的应用前景。
电化学生物传感器以电极作为响应信号处理元件，在电极表面构建生物传感界面，当目标物出现时，目标物会与传感界面上能够识别它的探针分子进行结合，然后将传感器检测到的信号转变为电化学信号输出对生物分子进行检测的一类传感器被称为电化学生物传感器[30,31,32]。近年来，因其灵敏度高、简便、成本低廉等优点受到人们的广泛关注[6]。电化学生物传感器可以分为电流型、阻抗型和电导型等。大部分的电化学生物传感器能够实现对肿瘤标志物的定量检测，而其中的电流型生物传感器是最常见的电化学生物传感器，被广泛应用于生物分析、临床检测以及疾病诊断等。因此，该类传感器有望得到进一步的完善和发展。表3总结了不同电化学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用。
不同电化学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用
不同电化学生物传感器在肺癌肿瘤标志物检测中的应用
| 传感器类型 | 目标分析物 | 识别元件 | 检测范围 | 检测限 | 参考文献 |
|---|---|---|---|---|---|
| 电流型生物传感器 | 神经元特异性烯醇化酶 | 抗体 | 10 pg/ml~100 ng/ml | 7.8 pg/ml | [34] |
| 糖类抗原125 | 抗体 | 0.5~100 U/ml | 0.002 U/ml | [35] | |
| 癌胚抗原 | 适配体 | 20 pg/ml~2 μg/ml | 16 pg/ml | [36] | |
| 阻抗型生物传感器 | 神经元特异性烯醇化酶 | 抗体 | 0.02~4 pg/ml | 6.1 fg/ml | [38] |
| 癌胚抗原 | 抗体 | — | 11.76 fM | [39] | |
| 癌胚抗原 | 适配体 | 10 fg/ml~10 ng/ml | 7.9 fg/ml | [40] | |
| 电导型生物传感器 | 癌胚抗原 | 抗体 | — | 54 pg/ml | [41] |
电流型生物传感器是基于电流变化作为生物信号放大标志的检测技术，将被检测物或者信号标记物直接氧化或者还原，然后将经由该氧化还原反应产生的外电路电流作为传感器的信号输出，传感器的电流信号与被分析物的浓度成比例，从而实现对不同被检测物质的灵敏检测[33]。目前，已有多种电流型生物传感器应用于肿瘤标志物的检测。
聚间苯二酚在金属粒子存在的条件下能够对H2O2H2O2产生更好的催化作用，可以用来放大电流信号。Wang等[34]利用此电流信号的变化设计了一种检测肺癌肿瘤标志物NSE的电化学生物传感器。该方法将聚间苯二酚、金纳米颗粒和铂纳米颗粒组成的氧化还原活性纳米复合材料修饰玻碳电极，经修饰的电极可以直接固定NSE抗体作为信号识别元件，特异性识别NSE蛋白，由于NSE等蛋白的导电性较差，导致电流降低，引起电化学信号的改变，从而实现了对NSE蛋白的检测。该生物传感器能重复稳定地结合NSE蛋白，检测范围为10 pg/ml~100 ng/ml，检测限为7.8 pg/ml。常见的电流型生物传感器是以免疫学检测为基础，有研究者基于H2O2可在电极表面发生氧化或还原反应从而产生电流的原理，利用壳聚糖-金纳米粒子/多壁碳纳米管/氧化石墨烯（CS-AuNP/MWCNT/GO）包膜涂附在电极表面，不仅增加了电极的比表面积还可以作为输出信号放大的元件和抗体的固化平台。在加入糖类抗原125蛋白和被乳酸氧化酶修饰的特异性抗体之后，形成抗体-糖类抗原125蛋白-乳酸氧化酶修饰的抗体的夹心检测平台（图5），以乳酸氧化酶水解催化乳酸产生的H2O2作为安培法的检测信号，可以灵敏的检测血清中的糖类抗原125蛋白，并且在人血清样本中也得到了良好的验证[35]。电流型生物传感器也常与核酸适配体相结合，能够高灵敏检测肿瘤标志物。Villalonga等[36]通过在碳丝网印刷电极上电沉积还原的氧化石墨烯和金纳米颗粒，并进一步用生物素和硫醇修饰的功能化CEA DNA发夹适配体，组装传感界面。该传感器依赖于折叠的适配体对CEA的特异性识别，导致DNA发夹结构的解折叠，并暴露适体链上的生物素残基。与链霉亲和素-过氧化物酶缀合物的进一步孵育后加入H2O2/氢醌，由于酶促产生的苯醌在电极表面的还原，从而产生电流信号变化，根据电流信号的变化可以实现对CEA的定量检测。这种适体传感器能够在20 pg/ml~2 μg/ml的范围内检测CEA，检测极限为16 pg/ml并具有高度的重现性、稳定性和特异性。
阻抗型电化学生物传感器主要通过待测物与电极表面之间的相互作用引起电极表面阻值发生变化来测量分析物。电化学阻抗谱（electrochemical impedance spectroscopy，EIS）是研究传感界面电特性并跟踪界面反应、研究电极系统以及测定固体电解质电导率的一种电化学测量方法，可以检测电极表面的电子传递阻抗，观察生物分子间相互作用的动力学[37]，被广泛应用于电化学生物传感器的研发。近年来，阻抗型生物传感器由于具有体积小、检测快、灵敏度高的特点，逐渐被应用于临床肿瘤标志物的检测。根据电极表面固定的受体不同，阻抗生物传感器主要分为免疫型和核酸型。
Aydın等[38]基于聚合物聚噻吩-接枝-聚甲基丙烯酰胺聚合物（P（Thi-g-MAm））修饰的氧化铟锡（ITO）电极开发了阻抗免疫传感器，用于检测NSE肿瘤标志物。该传感器利用旋涂技术将P（Thi-g-MAm）聚合物涂覆在ITO电极上，使电极表面形成一层薄而均匀的膜，可以作为NSE特异性单克隆抗体的固定平台。NSE特异性单克隆抗体通过戊二醛交联与P（Thi-g-Mam）聚合物的氨基结合，作为该传感器的生物传感分子，抗体与NSE蛋白的特异性结合会引起电极表面阻抗的变化，通过免疫传感器的阻抗变化来检测NES的浓度。这种免疫传感器的检测范围是0.02~4.00 pg/ml，检测极限为6.1 fg/ml，是一种灵敏的临床诊断工具。
此外，新型聚合物在阻抗型免疫生物传感器中也得到了应用。Shamsuddin等[39]提出了一种胺官能化的非导电聚合物聚氧乙烯帕胺（POct）作为电化学生物传感器中的传感层，这种聚合物通过硫醇接头共轭、羧基或醛基官能团提供多种共价偶联，能够在丝网印刷金电极上生成低电阻的聚合物薄膜，减少特异性抗体与传感层之间的距离从而提高检测的灵敏度，该生物传感器对CEA的检测限为11.76 fM，显著低于临床检测限，且响应速度快，所有的电化学测量均在5 min之内完成，大大缩短了临床检测时间。除抗体外，适配体也被用作阻抗型生物传感器的识别元件，Zhao等[40]将适体酶（适配体与核酶或脱氧核酶结合）与聚丙烯酸纳米凝胶相结合，设计了一种超灵敏的阻抗型生物传感器，在检测CEA蛋白时适体酶的发夹结构被强制打开，在CEA存在的情况下恢复切割脱氧核酶（DNAzyme）的活性。DNAzyme被激活后可以循环切割电极上相应的底物以降低电阻。在此这种方法中，聚丙烯酸较差的导电性和负电荷可以分别阻碍氧化还原介体和反冲介体的电子转移，从而极大的放大了电阻差，根据电阻的变化量反映了品中CEA蛋白的含量，其线性检测范围为10 fg/ml~10 ng/ml，检测限低至7.9 fg/ml。在人体血清样本的检测中，检测限达到了1.4 fg/ml，是一种极具潜力的临床检测工具。
电导型生物传感器以导电聚合物作为电化学转换器，将生物信号转化为电信号，通过电导率的变化反映待测物的浓度，从而实现对待测物的检测[41]。单壁碳纳米管因其卓越的物理性能、纳米级尺寸可以提高材料强度并增强导电性等特性，被应用于生物传感器。Park等[42]使用单壁碳纳米管场效应晶体管固定特异性抗体来捕获CEA，通过抗原与纳米管上的抗体结合产生电导率的变化从而检测肿瘤标志物CEA。该方法检测限为54 pg/ml，检测时间较短。与其他的电化学传感器相比，其制作方法较为简单，但由于电导率与CEA浓度之间没有线性关系，无法对CEA蛋白进行定量检测。
除了常见的光学生物传感器和电化学生物传感器外，对压电生物传感器与热学生物传感器的应用也得到了不断的发展。Su等[43]采用压电型生物传感器实现对前列腺特异性抗原和AFP的定量检测。此外，Ma等[44]利用常用的温度计作为读数器，开发了一种简便的免疫生物传感器，能够实现0.6 pg/ml CEA的特异性检测，该生物传感器抗干扰能力强、选择性好。
近年来，由于吸烟人数增加以及环境污染，肺癌发病率逐年增加，人们对肺癌早期检测的关注度逐渐增强，早期肺癌检测方法也在不断更新。传统的肺癌的检测方法（如CT影像学检测、痰细胞培养法、免疫学检测法等）存在某些局限性。而基于免疫学和核酸分析的生物传感器检测技术因其检测灵敏度高、检测时间短、操作简便、成本低、不需要专业的操作人员等优点而得到快速的发展。以抗体或适配体为生物识别元件，结合具有特殊光、电性能的纳米材料构建生物传感器，可以有效提高检测方法的特异度和灵敏度，在肺癌早期检测过程中得到了广泛的应用。
与传统检测方法相比，生物传感器在灵敏度、特异度方面都得到极大的提升，并且缩短了检测时间，摆脱了对大型精密仪器设备以及专业操作人员的依赖性。但是，目前所研究的生物传感器仍然面临着诸多挑战。首先，大多数生物传感器所检测的对象仅为单一的肺癌肿瘤标志物，而单一检测某种肿瘤标志物对于肺癌早期诊断的特异度及灵敏度远远不足，其定量结果难以成为早期癌症发病的判断依据。其次，生物传感器的识别元件大多数为抗体，抗体制备周期长并且特异性抗体的获得极为困难，导致传感器稳定性不强，且检测结果大多需要精密的仪器读取。可以考虑将电化学的特异性与光学的可视化相结合，并引入纳米材料作为传感器信号放大元件，从而实现对多种肿瘤标志物的联合检测。此外，尽管近几十年来生物传感器取得了重大进展，但是在单一生物传感器平台实现自动化、集成化与微型化仍生物传感器领域一项具有挑战性的任务。微流体装置具有移动性、可控性、准确性和稳定性等优点，基于微流体的生物传感器能够实现更快的处理和更高的效率。因此未来新型生物传感器的发展方向之一是微流体生物传感器技术与人工智能技术相结合，实现生物医学领域智能微流控系统对肿瘤标志物的精准检测。最后，纳米抗体作为一种结构简单、易于进行修饰改造的新型抗体，能在工程细胞中进行大量表达，在室温下稳定性强，不易失去生物活性[45,46]，理论上可以代替抗体，成为生物传感器的识别元件，延长生物传感器的使用时间、提高其稳定性。随着适配体筛选技术、纳米传感技术以及微流体技术的创新与发展，微型化、智能化与自动化的生物传感器技术必将成为早期肺癌快速检测的可靠工具，为肺癌早期诊断和预后监测提供有力的技术支持。
所有作者均声明不存在利益冲突
