支气管哮喘（bronchial asthma，BA）（简称哮喘）是一种异质性疾病，其特征在于气道反应过度，平滑肌收缩和气道炎症，已影响了全世界3亿多人^[1]，占整个世界1%~18%的人口。尽管在诊断和治疗方面取得了一定进展，但它仍是一个严峻的全球健康问题。严重哮喘常反复发作、迁延不愈，咳嗽、胸闷、气短、喘憋等症状较难缓解，会对患者的生活质量产生重大影响，目前推荐联合使用大剂量吸入皮质类固醇（high-dose inhaled corticosteroids，ICS）及长效支气管扩张剂的标准疗法，但仍有部分患者不能得到充分控制。从而增加了患者的精神和身体负担，并增加了治疗费用。哮喘属于一种异质性疾病^[2]，在疾病的严重性、气道炎症的类型以及治疗药物中都表现出很大的变异性，其由多种病理生理机制或内型引起^[3]。在严重哮喘中，哮喘的这些特征不仅降低了对标准药物的反应性，而且还需对现有疾病严重程度的原因具有更高特异性的替代疗法^[4]。由于需要对不同哮喘患者个体发病机制进行个体化治疗，而靶向生物制剂给哮喘患者带来了新的希望。本文将对生物靶向制剂治疗哮喘的新进展进行综述，以期为BA的临床诊疗提供新思路。

奥马珠单抗属于一种重组人源化单克隆抗体，是美国和欧盟批准的首个用于治疗哮喘的生物制剂。它的机制为与抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）结合，以阻止其与肥大细胞和嗜碱性粒细胞上的高亲和力IgE受体结合。奥马珠单抗通过降低肥大细胞上IgE受体的表达，以进一步减轻炎症的发展^[5]。而其中过敏性哮喘患者的有效率显著高于非过敏性哮喘患者^[6]。在多项随机对照试验中，奥马珠单抗显示出良好的治疗效果。2014年，在一项评估中，重度过敏性哮喘患者的随机对照试验发现奥马珠单抗与安慰剂相比，可明显减少哮喘加重的情况，可降低患者住院率，并可减少ICS的用量^[7]。

早期临床研究发现，奥马珠单抗降低了哮喘加重发作的频率，从而减少了对包括ICS在内的基础药物的需求^[8]。关于奥马珠单抗的功效以及可能作用机制的不同观点源自对哮喘儿童的研究。2011年，Busse等^[9]公布了内城区哮喘协会（ICAC）试验的结果，该试验对6~17岁患有中度至重度哮喘和过敏性变态反应的儿童进行了奥马珠单抗的评估。奥马珠单抗与安慰剂的1年治疗被评估为指导性治疗的"附加"。该组的主要结论是哮喘急性发作频率显著下降。或许是洞察临床风险和靶向作用机制的益处的特征是，在春季和秋季，奥马珠单抗对季节性哮喘加重的有益作用占主导地位。在北美，学龄儿童在秋季重返学校后，哮喘病加重的趋势呈明显增加，如"哮喘的九月流行病"。在评估每年（即1月至12月）奥马珠单抗治疗的效果时，主要在春季和秋季观察到病情加重的减少^[9]。当儿童处于高风险时期，如当他们在暑假后重返学校并且患感冒的风险增加时，与奥马珠单抗减少哮喘急性发作的关系最为明显。已获得鼻样本，并证实鼻病毒上呼吸道感染是季节性哮喘加重的最大原因^[9]。临床研究中，发现奥马珠单抗可减少病毒高峰季节的病情恶化，从而增加对鼻病毒干扰素-α（interferon-α，IFN-α）的产生，增加了其他抗病毒作用机制的可能性。研究表明，在美国，IgE水平高于或低于目前批准的30~700 IU/ml的患者，奥马珠单抗具有相似的益处^[10]。最后，在一项概念验证的先导研究中，奥马珠单抗降低了非特应性哮喘患者嗜碱性粒细胞中高亲和力受体（high affinity receptor，FcεRI）的表达，表明奥马珠单抗可能在非过敏表型中发挥作用^[11]。奥马珠单抗在临床上用于治疗过敏性哮喘的时间已有17年以上，并在多项随机对照试验中显示出良好的治疗效果。通常来讲，奥马珠单抗具有良好的耐受性，过敏性风险为0.1%~0.2%。奥马珠单抗现已获准用于6岁以下的哮喘患儿。于2002年在澳大利亚首次获批上市，到目前为止，已有超过90个国家批准将其用于临床。并于2017年8月在我国上市。

外周血嗜酸性粒细胞是嗜酸粒细胞哮喘的生物标志物。嗜酸性粒细胞的水平还反映了疾病的严重程度和哮喘发作的风险，因此表明该细胞参与了这些表型特征^[12]。抗白细胞介素-5（interleukin-5，IL-5）是嗜酸性粒细胞募集、激活和存活的主要细胞因子，通过抑制该途径，抗IL-5生物制剂可减少嗜酸性粒细胞的气道炎性反应^[13]。有两种干预策略可用于调节IL-5和嗜酸性粒细胞哮喘。一种方法是针对细胞因子IL-5的单克隆抗体，另一种是靶向其受体的单克隆抗体。IL-5是哮喘辅助性T细胞2（Th2）淋巴细胞、2型先天淋巴样细胞（innate lymphoid cell，ILC2）和肥大细胞的产物，在调节嗜酸性粒细胞的终末分化以及参与该细胞的活化和向气道募集中起着核心作用。美泊利单抗和瑞利珠单抗都是可结合并抑制IL-5，以防止IL-5结合其嗜酸性粒细胞受体并减少下游嗜酸性粒细胞炎性反应的单克隆抗体。中和IL-5可防止该细胞因子激活嗜酸性粒细胞中的IL-5受体。贝那利珠单抗是一种单克隆抗体，可与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上的IL-5受体的α亚基结合，从而防止IL-5结合以及随后的嗜酸性粒细胞募集和激活。贝那利珠单抗与IL-5受体的结合会激活抗体依赖性纤维素分解，从而导致细胞凋亡。两种方法均可有效减少循环中的嗜酸性粒细胞。也有证据表明抗IL-5方法可减少气道嗜酸性粒细胞。此外，贝那利珠单抗的岩藻糖基化增强了其与天然杀伤细胞上人免疫球蛋白G Fc段受体IIIa（FcγRIIIa）的结合能力，从而导致嗜酸性粒细胞周围聚集并导致抗体介导的细胞介导的细胞毒性和嗜酸性粒细胞凋亡，其后被巨噬细胞吞噬^[14]。

美泊利单抗是第一个被批准用于哮喘的抗IL-5抗体。在临床试验中，美泊利单抗可预防哮喘加重，改善肺功能并缓解哮喘症状^[15]。已经确定了美泊利单抗的剂量，处方为每4周皮下注射100 mg。该剂量选择来自MENSA试验，该试验将75 mg Ⅳ剂量的美泊珠单抗与目前处方的100 mg皮下剂量进行了比较^[16]。该研究旨在确定静脉注射和皮下注射美泊利单抗剂量在减轻哮喘急性发作之间是否等效。结果证实美泊珠单抗的两种剂量在预防加重方面是等效的，其范围为50%。在多中心前瞻性非随机化研究（SIRIUS）试验中，对于长期服用口服皮质类固醇激素（oral corticosteroids，OCS）的嗜酸性哮喘患者，用美泊利单抗治疗可使OCS剂量减少50%。美泊利单抗既可以使病情加重的情况减少32%，同时也可改善对哮喘的控制^[17]。美泊利单抗目前被批准用于患有嗜酸性表型的严重哮喘的12岁及以上患者。美泊利单抗已被证实其安全性与安慰剂相似^[18]。对于年龄在50岁以上的人群，应在开始用药前4周进行带状疱疹疫苗接种（最好是重组疫苗，而不是活病毒）。美泊珠单抗也被批准以每4周300 mg的更高剂量治疗伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病（Churg-Strauss综合征）。

已在几项随机对照试验中针对嗜酸性粒细胞增多的哮喘患者使用瑞利珠单抗进行了研究，并且证明其可降低嗜酸性粒细胞数，减少哮喘加重并改善肺功能^[19,20,21]。最近的一项Cochrane评价发现，与安慰剂相比，瑞利珠单抗可将哮喘急性发作减少50%，使1秒用力呼气容积（FEV1）增加110 ml，并能改善生活质量^[22]。瑞利珠单抗被批准作为18岁或以上患有严重嗜酸性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞数≥400细胞/μl）患者的补充治疗。瑞利珠单抗是唯一使用基于体质量的剂量（每4周3 mg/kg剂量）静脉内给药的生物制剂。与固定剂量相比，基于体质量的给药可能具有明显的优势。瑞利珠单抗具有良好的耐受性，不良事件与安慰剂组相似。

贝那利珠单抗是一种单克隆抗体，可与嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞上IL-5受体的α亚基结合，从而防止IL-5结合以及随后的嗜酸性粒细胞的募集和激活。此外，贝那利珠单抗的岩藻糖基化增强了其与天然杀伤细胞上的FcγRIIIa结合的能力，可导致嗜酸性粒细胞周围聚集并导致抗体介导的细胞介导的细胞毒性和嗜酸性粒细胞凋亡，然后被巨噬细胞吞噬^[23]。贝那利珠单抗已被证明具有降低哮喘恶化率，且可改善不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘^[24,25,26]。在ZONDA试验中，显示长期口服皮质类固醇激素的嗜酸性粒细胞数≥150细胞/μl的患者中，贝那利珠单抗可将类固醇激素的剂量降低75%，同时将年均哮喘急性发作降低70%^[27]。根据2017年的Cochrane评估结果，无论嗜酸性粒细胞数量是多少，贝那珠单抗治疗的患者的哮喘急性发作均显著降低。贝那利珠单抗被批准用于患者12岁或以上的不受控制的嗜酸性粒细胞性哮喘（嗜酸性粒细胞数≥300个细胞/μl）^[26,28]。在前3剂的诱导阶段（减少组织嗜酸性粒细胞），每4周皮下注射贝那利珠单抗30 mg，随后每8周进行一次维持治疗。应进行4个月的试验以评估疗效。有学者发现增加用药时间后，不良反应的发生率并没有显著升高^[29]。贝那利珠单抗通常具有良好的耐受性，但也可引起过敏反应，包括血管性水肿和荨麻疹。

IL-4和IL-13也是引起哮喘Th 2型炎性反应的重要因素，其作用产物也与生物标志物相关。IL-4可导致抗体同种型转换为IgE产生，然后导致过敏原致敏。IL-13刺激气杯细胞产生黏液，促进气道重塑，并影响气道平滑肌收缩，因此对气道有许多重要影响；IL-13也直接作用于气道上皮以生成呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）。最后，IL-13在刺激血管黏附分子以引导嗜酸性粒细胞迁移中非常重要。

度匹鲁单抗（dupilumab）是一种完全人源性抗白细胞介素-4受体α亚基（IL-4Rα）的单克隆抗体，可以阻断IL-4和IL-13信号。IL-4是除刺激杯状细胞增生，调节气道高反应性和气道重塑外，还可促进IgE的产生和炎性细胞募集的关键细胞因子^[30]。度匹鲁单抗可减少哮喘急性发作，迅速改善肺功能并降低口服皮质类固醇激素的使用，并降低T2炎性反应水平^[31,32]。在之前依赖口服皮质类固醇激素的患者中，发现度匹鲁单抗能减少70%的口服类固醇激素使用，而近一半的人停止使用。在有症状的慢性鼻窦炎和鼻息肉病患者中，度匹鲁单抗可改善预后，对于患有此类合并症的哮喘患者，应考虑使用度匹鲁单抗^[33]。与抗IL-5随机对照试验不同，基线FeNO分数是对度匹鲁单抗临床反应的预测指标。因IL-4和IL-13是通过信号传导和转录激活子6（STAT6）的磷酸化，同时调节诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和黏蛋白5AC基因和黏液产生，因此FeNO分数是对度匹鲁单抗临床反应的预测指标。度匹鲁单抗具有良好的安全性，当其疗程增至148周时，在青少年及成人中重度哮喘患者中具有持续的有效性及安全性^[34]。其常见的不良反应包括注射部位反应和短暂性嗜酸性粒细胞增多。度匹鲁单抗已被FDA批准用于治疗成人特应性皮炎和哮喘。

利布里卡珠单抗（lebrikizumab）是另一种抗IL-13单克隆抗体，可与可溶性IL-13高度结合，并阻断与IL-4Rα/IL-13Rα1受体结合以阻断信号转导。研究表明其能改善患者FEV1及急性加重率，且血嗜酸粒细胞基线值、骨膜蛋白高者改善更为明显^[35]。与安慰剂相比，患者应用利布里卡珠单抗的不良事件发生率的差异无统计学意义。

抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体（tezepelumab）属于人源性IgG2单克隆抗体，其能与抗胸腺基质淋巴细胞生成素结合并阻止其与受体复合物相互作用，从而阻止抗胸腺基质淋巴细胞生成素攻击免疫细胞，并防止促炎细胞因子的释放，从而进一步控制哮喘并防止哮喘的发作。在一项关于中度哮喘患者的Ⅱ期随机对照试验中，证实抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体减少了与基线肺泡上皮细胞无关的急性哮喘发作，并减少了T2炎症及IgE和FeNO^[36]。抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体和其他针对上游T2炎症的生物制剂可能为不受控制的非嗜酸性粒细胞哮喘患者提供新选择。在安全性方面，抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体组的不良事件发生率与安慰剂组基本一致。因此，抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体有望成为有效治疗难治性哮喘的新策略。2018年9月，美国FDA正式批准了抗胸腺基质淋巴细胞生成素抗体用于治疗非嗜酸粒细胞性哮喘患者。

初步数据证实了其具有良好的安全性，可改善哮喘控制和FEV1。

当常规治疗哮喘无效时，建议应用生物制剂。对于主要由嗜酸性粒细胞介导的严重哮喘患者，抗IL-5单克隆抗体是首选治疗方法。对于管腔阻塞和严重程度可能受黏液产生、嗜酸性粒细胞，平滑肌收缩和重塑等因素驱动的患者，抗IL-4R单克隆抗体可能是首选治疗方法。最后，明显由过敏的临床病史（而不只是IgE水平升高）驱动的哮喘患者可选择抗IgE治疗，但抗IL-5单克隆抗体在其中一些患者中也可能是有效的^[37]。迄今为止，已经证实了生物制剂的安全性。目前，生物靶向制剂治疗哮喘已取得了突破性进展，希望能尽快启动生物制剂以改变疾病进程，同时需要进一步探索，并有更多大规模的临床研究来评估各类生物靶向制剂的益处与风险。