胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（IPMN）是具有一定恶性潜能的胰腺囊性肿瘤，根据胰管扩张程度及肿瘤所在位置分为主胰管型、分支胰管型及混合型IPMN，根据异型程度分为低度异型增生、重度异型增生及浸润性IPMN。根据组织学形态及免疫组化分为胃型、肠型、胰胆管型、嗜酸细胞型4种亚型。超声是筛查和随访的常用工具，CT、MRI/MRCP及EUS可识别具有高危特征及令人焦虑特征的IPMN患者，对手术时机的选择和患者的随访有重要价值。影像组学评估异型增生程度准确性较高，识别恶变高危人群。结合近年相关指南及文献，对IPMN的临床表现、病理学及影像学特征进行综述，加深对IPMN的认识，以提高影像诊断的准确率。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
胰腺导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）是起源于主胰管或其主要分支的胰腺囊性肿瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN），以胰腺导管上皮细胞乳头状异常增生合并大量黏液产生为特点[1]。随着影像学的飞速发展，IPMN的检出率显著提高，针对IPMN的指南或共识每年都在更新[2,3,4,5,6]。虽然生长缓慢，部分IPMN仍存在不低的恶变率。目前关于胰腺IPMN的诊断、确定哪些患者更容易恶变、手术时机的选择以及如何随访仍然是全世界广泛研究的问题。
在我国，IPMN占PCN的22.0%~56.9%[7,8]，多见于50~70岁中老年人，发病无明显性别差异，男性更易患主胰管型IPMN，预后较女性差[9]。反复发作的上腹部疼痛是主要临床症状，多因中上腹痛或腹部不适就诊，其他临床表现还包括恶心、呕吐、腰背部痛、血糖升高、脂肪泻、消瘦等，少数患者可无明显症状。当肿瘤压迫或阻塞胆道时可出现黄疸，提示恶性程度可能较高[10]，部分指南中梗阻性黄疸是手术的绝对适应证[2,6]。
日本内镜专家Ohhashi于1982年首次将IPMN报道为"产黏液性肿瘤"，1996年世界卫生组织（world health organization，WHO）正式将产黏液性囊性肿瘤分为2类：IPMN和黏液性囊性肿瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN），IPMN不含卵巢样基质。IPMN分为3种亚型：主胰管型（main-duct IPMN，MD-IPMN），约占20%，主胰管全程或局段扩张，直径>5 mm，排除其他原因引起的梗阻[3]；分支胰管型（branch-duct IPMN，BD-IPMN），约占40%，分支胰管囊状扩张，直径>5 mm，并与主胰管相通；混合型（mixed-type IPMN，MT-IPMN），约占40%，同时具备上述2型特征[3]。消化系统肿瘤WHO分类（第4版）根据细胞及组织异型程度，将IPMN分成非浸润性IPMN和浸润性IPMN，非浸润性IPMN包括轻度异型增生（low-grade dysplasia，LGD）、中度异型增生及重度异型增生（high-grade dysplasia，HGD）。2015年根据巴的尔摩共识，将胰腺癌前病变（上皮内瘤变、IPMN和MCN）分为低度和重度2个级别，即将LGD和中度异型增生均归类为低度异型增生[11]。消化系统肿瘤WHO分类（第5版）也将IPMN轻度、中度、重度异型增生修改为LGD和HGD[12]。IPMN是恶变率最高的PCN（32.1%），MD-IPMN与MT-IPMN的恶变率相似（42.6%），BD-IPMN的恶变率最低（17.2%）[13]。
根据肿瘤细胞的组织学形态及表面黏蛋白（mucin，MUC）免疫组化特点，IPMN分为胃型、肠型、胰胆管型和嗜酸细胞型4种亚型。胃型IPMN最常见，多呈息肉样生长，通常发生在分支胰管中，具有低度异型性，MUC-5AC和MUC-6阳性；肠型IPMN多呈绒毛状生长，通常累及主胰管和分支胰管，MUC-2和MUC-5AC阳性；胰胆管型IPMN最少见，乳头纤细，呈复杂的分支样，通常累及主胰管，以HGD为特征[14]，MUC-1和MUC-5AC阳性。嗜酸细胞型IPMN因缺乏与导管腺癌和IPMN相关的基因改变，被单独列为一类肿瘤，即导管内嗜酸细胞乳头状肿瘤，呈复杂囊内乳头状结构，以HGD为特征，MUC-1和MUC-5AC阳性。胃型和胰胆管型IPMN易进展为导管腺癌；肠型IPMN易进展为胶样癌[15]。IPMN的预后与组织病理学分型密切相关，肠型IPMN的5年生存率最高，胰胆管型IPMN最低，胰胆管型、嗜酸细胞型、胃型、肠型IPMN的5年生存率依次为35.6%、70.0%、75.0%、86.8%[1]。BD-IPMN主要为胃型，较少发生恶变，一旦恶变，多为导管腺癌，预后极差。MD-IPMN多恶变为胶样癌，预后较好。WHO对IPMN的基本和理想诊断标准为[16]：（1）胰腺导管系统内肉眼可见的上皮病变，伴有乳头状形成；（2）可能有胃型、肠型或胰胆管型上皮；（3）必须排除相关的浸润性癌。IPMN的临床诊断主要依靠CT、MRCP等影像学检查，但组织病理学是最终诊断的金标准。
CT、MR（包括MRCP）、ERCP、超声检查和超声内镜等检查，是IPMN的主要诊断依据，对于胰腺IPMN的诊断、确定哪些患者更容易恶变、手术时机的选择以及如何随访具有重要的价值。
经腹超声的优点是易于操作、成本较低，可用于有MRI和CT禁忌症的患者。Sun等[17]证实经腹超声对>2 cm的胰腺囊性病变（pancreatic cystic lesion，PCL）的敏感度为78%，对>3 cm的PCL的灵敏度为100%。Jeon等[18]报道，1 064个CT、MRI或内镜超声等检查偶然发现PCL后，经腹超声检出率（88.3%）明显提高，检出囊肿的平均大小为13 mm，表明经腹超声可在PCL患者（尤其≤25 mm较小囊肿）的随访中发挥作用。MD-IPMN的典型超声表现为主胰管或分支胰管不同程度的扩张，常可观察到胰管内的附壁结节；BD-IPMN常位于胰头钩突，超声多表现为葡萄串状或分叶状囊性结构，多角度扫查有时可见囊性结构与主胰管相通。MT-IPMN表现为主胰管合并分支胰管扩张。经腹超声在IPMN的筛查、诊断和随访中具有重要作用，然而由于胰腺位于腹膜后，解剖位置较深，经腹超声易受肠腔内气体影响，对分支型的小囊性病灶和附壁结节的敏感性欠佳。超声造影与增强MRI的诊断准确率相近[19]，明显高于常规超声，有可能区分壁结节和黏液栓，有助于PCL的定性。
MRI是IPMN随访首选的影像学检查方法。MRI/MRCP和CT鉴别PCN类型的准确率分别为40%~95%、40%~81%[6]，均可清晰显示主胰管和分支胰管扩张、管腔内壁结节及囊内分隔，常伴不同程度的胰腺实质萎缩，增强扫描时壁结节及分隔可呈不同程度强化。病灶内壁结节、主胰管直径≥10 mm及分隔厚度≥2 mm对恶性IPMN有较高的诊断价值[20]。高分辨率CT在显示肿瘤钙化、判断肿瘤与血管关系及远处转移等方面优于MRI/MRCP，MRI则具有更高的对比分辨率，能更敏感地识别肿瘤与胰管是否相通以及壁结节或内部分隔的存在，且对鉴别患者是否有单个或多个PCN非常敏感，后者更倾向于多灶性BD-IPMN的诊断[6]。对于许多需要频繁影像学随访的患者，避免辐射也是MRI不容忽视的优势之一。
影像学在决定患者治疗方案中具有重要作用。福冈指南通过影像学检查结果定义了IPMN的3种亚型，并指出CT/MRI上有明显高危特征（high rate function，HRF）的IPMN（黄疸、存在≥5 mm强化壁结节或实性成分，或主胰管≥10 mm）对恶性肿瘤有很高的预测性，应对适合手术的患者进行切除[3]；令人焦虑特征的IPMN包括囊肿直径≥30 mm、强化壁结节<5 mm、囊壁增厚强化、主胰管5~9 mm、主胰管直径突变伴远端胰腺萎缩、淋巴结病变、血清癌抗原19-9升高、囊肿生长率>5 mm/2年，这些特征与HGD或浸润性癌的风险增加有关，被视为手术切除的相对适应症。当MD-IPMN和MT-IPMN具有节段性主胰管扩张（<10 mm）且无强化壁结节时，患者HGD和浸润性癌的发生率显著低于弥漫性主胰管扩张和主胰管≥10 mm的患者，支持随访监测而非手术[21]。ACR指南建议使用7 mm或更大的截断值作为令人焦虑特征。在一项3 982例IPMN患者的Meta分析[22]中，主胰管≥5 mm作为截断值，其预测恶性肿瘤的敏感性为74.8%，对HGD的敏感性为72.2%；主胰管≥10 mm为截断值，其预测恶性肿瘤的敏感性为33.8%，对浸润性癌的敏感性为75.5%。主胰管≥5 mm和主胰管≥10 mm截断值均与恶性肿瘤相关（OR=4.36 vs. OR=3.18）；主胰管≥5 mm发生HGD和浸润性癌的几率分别为5.66、7.40，主胰管≥10 mm发生HGD和浸润性癌的几率分别为4.36、4.75。主胰管>5 mm的IPMN很可能是恶性的，应考虑进行手术切除。
然而，由于CT和（或）MRI的形态学成像特征对于评估异型增生准确性不佳，导致了不必要的胰腺切除[23,24]。影像组学引入了一种新的方法来挖掘医学图像中包含的信息，致力于发现定性和定量信息之间的关联。影像组学源于计算机辅助诊断，应用大量自动化数据特征化算法对医学图像中像素的分布情况进行数学分析，将勾画的感兴趣区的影像资料转化为一系列肉眼无法识别的特征空间数据的量化参数，高保真地获得病灶的整体信息，从视觉以外的角度充分反映医学图像底层最本质特征，帮助影像医师做出准确诊断[25]。影像组学已在判断肿瘤表型、疾病生物学和患者预后方面崭露头角，有望成为胰腺疾病患者诊断与治疗的有力工具。
Fang等[26]基于由211例IPMN患者组成的训练集，开发并验证了一种基于CT特征的高危IPMN无创预测模型，多变量logistic回归模型包括增强壁结节大小、主胰管直径、主胰管直径的突然变化及远端胰腺萎缩、囊肿大小、囊壁增厚强化和淋巴结病变。使用这些预测因子的个体化预测列线图在训练集和验证集中的曲线下面积（area under curve，AUC）分别为0.92、0.87，表明CT列线图作为一种非侵入性预测工具，可以在术前预测恶性IPMN的风险，并帮助识别需要手术的患者。Hanania等[27]研究了53例经手术确诊为IPMN的患者术前CT在强度、纹理和形状方面的360个影像学特征（包括熵、对比度及1D、2D灰度强度分布的峰度等），在AUC和设定5%假阳性率下的真阳性率方面的灰阶共生矩阵中获得了14个最佳指标来预测感兴趣区的组织病理分级，其中区分HGD与LGD最有效预测指标的AUC可达0.82；交叉验证设计由其中10个指标组成，最佳逻辑回归得出的AUC高达0.96，约登指数的相关最大值为0.843 8。主成分分析表明，IPMN中HGD与LGD呈分离趋势，提示CT组学可帮助准确预测HGD的人群，从而使其从手术切除中获益。Tobaly等[28]的CT组学研究是首个应用高度多样化的多重外部验证队列的大型放射组学研究。在训练队列中，良性和恶性IPMN患者的85/107放射组学特征差异有统计学意义。无监督聚类分析显示，4组不同的患者具有相似的放射组学特征，其中恶性肿瘤呈最显著的相关性。多变量模型在训练队列中鉴别良恶性肿瘤的AUC为0.84，具有较高的敏感性（0.82）和特异性（0.74），在外部验证队列中AUC为0.71，敏感性和特异性分别为0.69、0.57。这项大型研究证实了术前CT放射组学分析对良恶性IPMNs的较高诊断价值。
随访间期及持续时间方面，目前的指南多是基于专家意见而非循证医学证据，所持观点各有不同。最有争议的是，美国胃肠病学协会临床指南[5]建议，如果PCN在形态学上保持稳定超过5年，可终止监测。除了对如何测量囊肿大小缺乏统一的共识外，囊肿稳定性的定义也各不相同，从囊肿大小增加20%，到>2 mm/年的增长率，再到新令人焦虑特征的出现[29]。在5年的监测中，412名判定为BD-IPMN"影像学稳定"的患者中，仍有19%存在生长的证据，1%发展为浸润性癌，观察到的癌变发生率比一般人群的预期高出近6倍[30]。Oyama等[31]报道中，即使在平均直径1.5 cm的BD-IPMN中，胰腺恶性肿瘤的发生率也比一般人群增加7倍。显然，在这些"稳定"的患者中发生癌变的风险很低，但不是"零"。因此，对IPMN患者进行终生连续监测是必要的。Hirono等[32]回顾了1 074例IPMN手术患者的复发情况，其中155例（14.4%）术后复发，包括残胰异时性高危病变[IPMN恶性进展和（或）异时性胰腺导管腺癌]和胰腺外复发。残胰高危病变患者（70例）中有34.3%患者发生在术后5年以上，症状、胰体/尾部位、主胰管直径≥10 mm和HGD/浸润性癌是导致残胰异时性高危病变的4个独立危险因素。浸润性癌是胰腺外复发的最强危险因素。短期和长期随访有助于确定IPMN切除术后患者的预后。
超声内镜是PCL重要的有创检查方法之一，对IPMN病变的敏感性很高，其测量IPMN分隔厚度及壁结节的准确度高于CT，增强超声内镜可显示壁结节内的血管信息，准确鉴别黏液栓和壁结节。超声内镜引导下细针穿刺抽吸可对囊壁及囊液进行细胞学检查及囊液分析，在鉴别IPMN良恶性方面有很大潜力。超声内镜对于诊断IPMN恶变的标准是：主胰管扩张大于10 mm；局灶性囊性病变大于30 mm；病灶内结节大于5 mm[33]。
美国胃肠病学协会推荐使用超声内镜≥2 HRF来评估PCL是否患有胰腺癌，而美国胃肠病学会建议超声内镜≥1 HRF。一项纳入8个研究的荟萃分析[34]比较了在PCL患者中进行超声内镜时使用≥ 1 HRF和≥2 HRF用于评估晚期肿瘤形成的风险。晚期肿瘤定义为胰腺癌、IPMN或伴HGD的MCN、上皮内瘤变和神经内分泌肿瘤。HRF包括囊肿大小≥3 cm，实性成分，胰管扩张≥5 mm。7项研究评估了≥2 HRF对晚期肿瘤预测的敏感性和特异性（41.7%、90.8%），4项研究评估了≥1 HRF对晚期肿瘤预测的敏感性和特异性（77.1%、72.7%），证实PCL患者EUS中，在阴性预测值相似的情况下，≥1 HRF具有更高的敏感性。
壁结节被定义为在扩张的主胰管或BD-IPMNs中乳头状赘生物≥3 mm，无论在超声内镜、MRI还是CT上，壁结节或实体成分的存在都是恶性肿瘤的重要预测因素。在一项对180个IPMN标本的研究中，44%的IPMN中检测到强化的壁结节，其中包括93% HGD、59%浸润性癌、36%中度异型增生，19% LGD[35]。当囊性病变较小（<2 cm）和（或）空间分辨率有限时，可能很难区分壁结节和汇合分隔，但如果怀疑，最好描述发现，因为这2种特征都需要短期随访或超声内镜评估和液体取样。研究表明，壁结节的大小比囊肿直径更能预测IPMN的恶变。当IPMN中壁结节≥5 mm时，HGD/浸润性癌的发生率（87.4%）显著高于壁结节<5 mm（37.5%）和无壁结节IPMN（45.0%）[36]。2017年国际胰腺病协会更新的福冈指南[3]中，<5 mm的强化壁结节被划分为令人焦虑特征，而≥5 mm的强化壁结节被划分为HRF，需要手术。其他研究也表明，无论BD-IPMN或MD-IPMN，壁结节大小均可预测恶性肿瘤，其临界值在6~9 mm[37,38]。也有学者认为，即使壁结节>5 mm，术后病理诊断常常为低级别IPMN。Haruki等[39]报道了1例壁结节为18 mm的IPMN伴低度异型增生。Niiya等[40]应BD-IPMN的研究中发现良性组和恶性组的壁结节大小差异无统计学意义（13.5 mm vs. 15 mm），认为BD-IPMN良恶性可以根据壁结节的位置进行有效的定性。并利用临床影像，将壁结节分为中央型（结节位于主胰管的一侧，包括与主胰管的交通附近）和外周型（结节位于分支囊肿的基底部，与主胰管相对），发现良性组壁结节均为外周型，恶性组中心型6例，外周型仅1例，表明黏液性肿瘤中心型具有明显的高恶性率。
一项多中心研究表明，MRI-MRCP和超声内镜检测BD-IPMN中囊肿的位置、大小有很好的一致性，主胰管5~9 mm和主胰管直径突然改变存在中度一致性，囊壁增厚基本一致，无增强的壁结节或淋巴结病变、主胰管>10 mm和增强的实性成分一致性较差[41]。大部分分歧发生在近端胰腺。对于MRI/MRI-MRCP或超声内镜是否更准确地诊断IPMN仍存在争议。在一项包含55例患者的回顾性研究中，MRCP在鉴别胰腺IPMN和MCN的良恶性方面准确性（74.5%）高于超声内镜（56.4%）[42]。另一项研究中，在预测恶性IPMN方面，MRI和超声内镜的诊断性能无显著差异[43]。可能需要一系列更多的研究来比较超声内镜和MRI-MRCP。
ERCP也是诊断IPMN的方法之一。ERCP能明确诊断IPMN，区分慢性胰腺炎和IPMN引起的主胰管扩张，并能收集胰液。ERCP更适合主胰管扩张患者，不应用于囊肿大于30 mm的患者[44]。由于易引起术后胰腺炎，ERCP不适合作为IPMN的常规检查方法，但它在某些情况下具有独特的治疗效果。当患者的身体状况无法耐受手术，甚至出现梗阻性黄疸、急性胰腺炎等严重并发症时，ERCP可以治疗或缓解这些并发症，同时帮助确诊。鉴于老年人IPMN的高发病率，ERCP在IPMN中的进一步应用和发展值得进一步研究。
IPMN是一组异质性较强的PCN，影像表现复杂多样。影像学检查可以在一定程度上指导IPMN的诊断、高危人群的识别、手术时机的选择以及随访策略的制定，其中影像组学具有很好的应用前景，值得今后继续深入研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
