亲环蛋白A（cyclophilin A，CYPA）是亲环素蛋白家族的一个重要成员，由肽基脯氨酰异构酶A（peptidyl prolyl isomerase A，PPIA）基因所编码，整个蛋白由165个氨基酸构成^[1,2]。CYPA最初被认为是环孢素A的胞浆特异性结合受体，通过与环孢素A发生特异性结合，发挥免疫抑制作用，属亲免疫素家族成员之一^[3]。CYPA作为一种高度保守的胞内蛋白，在胞质和胞核中均有定位。CYPA也具有肽基脯氨酰顺反异构酶（peptidyl-prolyl cis-trans isomerase，PPIase）活性，通过静电处理机制使2个残基之间的肽键旋转，进一步协助蛋白的折叠、转运，从而调控下游的细胞功能^[4,5]。CYPA影响体内多种重要的生理病理过程，如心脑血管疾病、病毒感染、细胞凋亡等。CYPA作为一种分泌性因子，通过激活金属蛋白酶促进细胞外基质溶解，对心肌肥厚、心肌重塑具有促进作用^[6]；CYPA与人体免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）衣壳蛋白发生相互作用保护HIV使其不受三重基序结构蛋白5α的影响^[7]；设计合成的与CYPA具有高亲和力的凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）类似物，在神经退行性病变中具有重要应用价值^[8]。此外，CYPA在肿瘤中的作用同样受到关注，越来越多报道指出CYPA在多种恶性肿瘤中存在异常表达^[9,10]，并通过多种信号通路参与调控多种肿瘤细胞功能，如增殖、侵袭、凋亡、转移、血管生成及上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）等。

早期研究中研究者使用荧光差异双向电泳技术结合基质辅助激光解析飞行时间质谱仪在不同阶段的鼻咽癌组织中鉴定了包括CYPA在内的26个差异表达蛋白。结果表明CYPA可以作为一个潜在的分子标记物用于鼻咽癌的早期检测^[10]。Liu等^[11]对111例鼻咽癌患者及36例健康个体血清标本进行分析，发现在鼻咽癌患者血清中CYPA表达水平显著提高。提取血清外泌体后检测CYPA表达，发现其在外泌体中有所分布，且明显高于全血清水平。而以往认为EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）为鼻咽癌的主要致病因子，所以EBV-衣壳抗原（viral capsid antigen，VCA）-免疫球蛋白A（immune globulin A，IgA）为鼻咽癌的主要诊断标记物，但其阳性率不足70%。同时，在EBV-VCA-IgA阴性的鼻咽癌患者中，有80%患者的CYPA明显高于临界值，均提示了血清外泌体中CYPA对鼻咽癌进展的影响。这一研究确立了循环外泌体中CYPA作为EBV相关鼻咽癌潜在的无创诊断生物标志物的应用价值。

Meehan等^[12]利用双向电泳技术检测受电离辐射后的乳腺癌细胞培养基中的分泌物，发现CYPA的多种异构体表达增加，提示分泌型CYPA可影响乳腺癌的放疗敏感性。在针对乳腺癌的机制研究中，肿瘤干细胞（cancer stem cell，CSC）一直被认为在转移、复发、化疗耐药等方面具有重要作用。Hussain等^[13]通过免疫印迹法对40例乳腺癌患者肿瘤及癌旁组织、30例乳腺癌患者及22例健康人群血清中蛋白表达水平进行比较，发现3个免疫反应点（CYPA、磷酸丙糖异构酶和泛素结合酶E2N）较健康者染色更强。在后续研究中通过加入相应蛋白的抗体验证了该蛋白在乳腺癌患者中表达的特异性。Hakim等^[14]发现CYPA是催乳素调控Janus激酶2（Janus kinase 2，JAK2）信号通路及促进乳腺癌进展的必需因子。CYPA特异性抑制剂环孢素A在体外处理乳腺癌细胞后，其增殖、侵袭能力受到显著抑制，裸鼠体内实验证实环孢素A可诱导肿瘤坏死并抑制转移。Meng等^[9]将乳腺癌细胞进行分离培养后发现，肿瘤细胞抗失巢凋亡、化疗耐药、干细胞特性等方面均受到促进，且CYPA的表达显著提高，进一步研究发现，分离培养CYPA可通过CD164及信号转导及转录激活蛋白3（signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）信号通路激活肿瘤干细胞特性。Davra等^[15]发现CYPA通过Crk羧基末端连接区的基序调控pY221的磷酸化，进而抑制CrK信号。加入CYPA的非免疫抑制剂阿拉泊韦破坏CYPA-Crk的相互作用后，Crk-pY221发生磷酸化，从而抑制乳腺癌细胞迁移；在三阴性乳腺癌的原位模型中，阿拉泊韦单独或与抗程序性死亡受体-1单抗联用可缩小肿瘤体积和减少转移性肺弥散，进一步抑制乳腺癌进展。Volker等^[16]发现CYPA通过JAK2/STAT5信号通路调控乳腺细胞的形态发生、分化以及细胞增殖，均提示了CYPA在乳腺癌发生、发展中的重要作用。

Guo等^[17]通过基质辅助雷射解吸电离飞行时间质谱蛋白表达谱分析发现，在非小细胞肺癌中，巨噬细胞迁移抑制因子和CYPA蛋白表达明显升高；进一步通过免疫组化染色检测234例原发性非小细胞肺癌中CYPA的表达，发现其在大多数肺癌组织中高表达，但对患者预后缺乏指导意义。Nakano等^[18]基于CYPA在非小细胞肺癌中的高表达，对其预后的指导意义再次进行评估：对198例肺腺癌标本进行免疫组化染色及组织化学评分，绘制受试者工作特征曲线，将所有病例分为高表达组（131例）和低表达组（67例），发现高表达组预后显著差于低表达组。而Lu等^[19]发现CYPA抑制因子HL001可以通过恢复p53表达，诱导非小细胞肺癌细胞周期阻滞和凋亡，同时通过小鼠体内实验证实CYPA抑制因子与顺铂联用可以显著抑制小鼠模型中的肿瘤组织生长。此外，Jiang等^[20]利用短发夹RNA（short hairpin RNA，shRNA）构建CYPA稳定低表达的非小细胞肺癌细胞株，利用不同计量钴-60对转染后细胞进行照射，发现沉默CYPA可显著促进非小细胞肺癌放疗敏感性并促进细胞凋亡，同时可诱导G₂/M期细胞周期阻滞。

Karbyshev等^[21]利用双向凝胶电泳筛选肠型和弥漫型胃腺癌中存在差异的蛋白，并经过Western Blot对筛选结果进行确认，发现在弥漫型胃腺癌中CYPA表达较正常配对组织显著升高；对肿瘤组织进行免疫组化染色发现，CYPA在肠型和弥漫型胃腺癌中阳性率相同，但在肠型中染色强度更高。在随访中发现CYPA免疫组化染色阳性患者局部复发及远处转移发生率均较高，提示CYPA对胃癌进展有促进作用。Han等^[22]通过体内外实验发现抑制胃癌细胞系中CYPA表达后，可以通过细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinase 1/2，ERK1/2）信号通路抑制细胞增殖。其小干扰RNA处理可抑制人胃腺癌AGS细胞增殖、迁移、侵袭和诱导血管生成及G₂/M细胞周期阻滞、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶介导的凋亡、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-9和MMP-2表达，并促进磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白信号通路的失活，抑制缺氧诱导因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）和血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表达^[22]。Maeng等^[23]对289例胃癌患者组织进行免疫组化染色并依据表达水平进行分组，发现在接受奥沙利铂治疗后，CYPA高表达组患者无进展生存率及总生存率均较差。且研究表明CYPA在花姜酮或23-去甲基-8,13-脱氧银介导的胃癌细胞凋亡中发挥重要作用^[24]。以上研究均表明CYPA在胃癌进展中具有重要的调控作用，可作为胃癌治疗的潜在靶点。

Yamamoto等^[25]通过蛋白质组学对结直肠癌和非癌正常组织中的差异蛋白进行筛选，并通过实时荧光定量（quantitative real-time，PCR）及Western Blot对筛选出的差异蛋白进行验证，发现CYPA在结直肠癌组织中的表达显著升高。同时发现CYPA在原位肿瘤细胞中的表达水平显著高于转移部位肿瘤细胞，认为其可能在结直肠癌转移中具有重要的促进作用。洪欣等^[26]通过蛋白印迹分析发现了CYPA在大肠癌中的几种变体，暗示其在结直肠癌中的功能；并采用基质辅助激光解吸电离-飞行时间质谱以及电喷雾串联质谱技术对CYPA的主要蛋白质变体的胰酶水解肽段进行了一级结构的解析，发现大肠癌组织中的CYPA主要存在N端乙酰化、5Thr的磷酸化等修饰，这些修饰构成了CYPA的主要变体形式。Yamamoto等^[25]深入探究了CYPA对结直肠癌转移调控的作用机制，发现抑制CYPA表达后，结直肠癌细胞迁移、侵袭能力减弱，同时E-钙黏蛋白表达升高，N-钙黏蛋白表达减低，表明CYPA可通过调控EMT参与结直肠癌细胞迁移、侵袭的调控，进一步影响结直肠癌的进展和转移。

Gong等^[27]通过免疫组化法染色检测48例肝癌组织及癌旁组织中CYPA表达水平，发现其在肝癌组织中显著高表达，且与肝细胞癌分期呈正相关；在体外细胞实验中，通过质粒转染提高CYPA的表达水平后，S期细胞占比显著提高，G₀/G₁期细胞占比显著下降，证实了其对肝细胞癌细胞周期及增殖的影响。有研究者利用酵母双杂交系统筛选出与CYPA互补的DNA序列SR-25，并通过免疫共沉淀证实其相互作用关系，验证了肝细胞癌中CYPA及SR-25的表达水平存在显著的相关性，提示CYPA及SR-25在肝细胞癌中发挥重要调控作用；泛素特异性蛋白酶4（ubiquitin-specific protease 4，USP4）可通过去泛素化抑制肝细胞癌中CYPA的降解，并与CYPA相互作用形成复合物，通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路促进肝细胞癌的进展^[28]。Sakamoto等^[29]通过shRNA抑制肝癌Hepa1-6细胞株中CYPA天然受体CD147的表达，可进一步抑制体内肿瘤的进展，并降低体外与T细胞共培养的细胞活力；在体内外实验中，抑制CD147的表达后，CYPA诱导的T细胞趋化性显著增加，为肝癌细胞免疫逃逸提供了新的机制。总之，CYPA对肝细胞癌的增殖、迁移等均具有显著影响，可作为肝细胞癌的潜在治疗靶点。

Saranaruk等^[30]通过qRT-PCR、Western Blot、免疫组化法均证实CYPA在胆管癌中表达升高。在体内外实验中，环孢素A抑制CYPA表达后，胆管癌细胞株的增殖受到明显抑制，而在正常胆管细胞中抑制CYPA表达后并不影响其正常增殖。稳定敲低CYPA表达的胆管癌细胞株中，ERK1/2的活性显著减低。此外，在胆管癌患者血清中分泌型CYPA表达同样升高，且其细胞培养基中表达水平与胞内水平一致，培养基中的可溶性CYPA可显著促进胆管癌细胞的增殖能力；以重组人CYPA蛋白处理细胞后，细胞内的ERK1/2可被迅速磷酸化，使处于S期的胆管癌细胞增加，而抑制CD147的表达后ERK1/2磷酸化水平则被显著降低，研究表明CYPA作为一种特殊的分泌蛋白，可通过自分泌或旁分泌方式激活ERK1/2信号通路，进而通过与CD147的相互作用促进胆管癌细胞增殖及肿瘤进展^[31]。

多项研究证实CYPA对胰腺癌的增殖与转移具有调控作用。Matkar等^[32]发现CYPA及CD147在胰腺癌中表达升高，为了探究CYPA对胰腺癌的影响，通过qRT-PCR检测经人重组CYPA蛋白处理后的人胰腺癌细胞系及胰导管上皮细胞中CYPA、CYPB、CD147、神经纤毛蛋白受体、VEGF及其受体（VEGFR）的mRNA表达水平，发现CYPA蛋白处理后的人胰腺癌细胞系中CYPA、CYPB、CD147表达水平没有显著变化，处理后的胰腺导管上皮细胞内源性CYPA、CD147表达水平下降。因此认为可溶性的CYPA可能对胰腺癌细胞的生长具有调控作用。为了探究CYPA在胰腺癌中表达升高的分子机制，Cong等^[33]发现枸橼相互作用的丝氨酸/苏氨酸激酶（citron rho-interacting serine/threonine kinase，CIT）在胰腺癌细胞中表达升高，且抑制了CIT的表达之后，细胞的增殖、集落形成能力均受到显著抑制，同时伴有CYPA表达水平减低，暗示CIT能够调控CYPA的表达。研究表明HIF-1α可直接与CYPA启动子区结合，调控CYPA的转录与表达^[34]；基于此，Cong等^[33]证实CIT对CYPA的调控作用主要是依赖HIF-1α发挥的转录因子作用，CIT通过促进HIF-1α/CYPA信号通路激活，促进人胰腺导管腺癌细胞生长。因此，对于这种死亡率极高、预后极差的恶性肿瘤而言，CYPA是否能够作为潜在的治疗靶点值得进一步研究。

Njoku等^[35]通过双向凝胶电泳对子宫内膜癌中差异表达蛋白进行鉴定，在鉴定出的99种蛋白中，CYPA表达差异显著，qRT-PCR、Western Blot均证实了该差异表达。当抑制子宫内膜癌细胞系中CYPA的表达后，其细胞增殖能力减弱，细胞凋亡增加。为了探究CYPA参与调控子宫内膜癌细胞功能的确切分子机制，Xiao等^[36]构建了稳定敲除CYPA表达细胞系之后使用人类基因表达微阵列分析发现了3 533个显著上调基因、2 772个显著下调基因、50条上调信号通路、14条下调信号通路；同时发现抑制CYPA表达后，子宫内膜癌细胞迁移、侵袭能力显著下降，利用qRT-PCR检测了MAPK激酶、黏着斑激酶、整合素亚单位和层黏连蛋白亚单位等16个基因在黏着斑激酶信号转导中的表达模式，与芯片的数据重合度较高，提示CYPA可能参与了子宫内膜癌局部黏附信号的调控，进而影响细胞迁移、侵袭及肿瘤转移。随后，Chen等^[37]发现CYPA在紫杉醇耐药型子宫内膜癌细胞系中表达升高，而在抑制CYPA的表达后，肿瘤细胞增殖、侵袭能力显著减弱，凋亡增强，且引起总MAPK激酶及磷酸化MAPK激酶水平降低，认为CYPA可能是治疗子宫内膜癌紫杉醇耐药的潜在靶点。

Yang等^[10]发现CYPA在上皮性卵巢癌中表达升高，且与卵巢癌患者的临床分期、淋巴结转移具有显著相关性。通过转染shRNA稳定敲低CYPA表达后，细胞迁移、侵袭能力均显著降低。体内外实验均证实抑制CYPA表达后细胞侵袭能力和MMP-3、MMP-9表达均降低。提示了CYPA在上皮性卵巢癌中的重要调控作用。当然，目前CYPA对于卵巢癌进展的调控作用仍然值得进一步研究。

CYPA在多种恶性肿瘤如鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、胆管癌、胰腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌等中表达升高，且通过多种不同分子机制在肿瘤细胞增殖、侵袭、凋亡、转移、血管新生及EMT中发挥调控作用，其中尤以CYPA与CD147的特异性结合作用得到广泛关注。以CYPA为核心的蛋白间的相互作用进一步影响了肿瘤的进展。同时，多项研究证实CYPA通过不同的信号通路及调控方式影响肿瘤的进展与转移。此外，在肺癌、胃癌、子宫内膜癌中，其表达水平与放化疗效果存在相关性，并可能通过分子调控参与化疗耐药。以环孢素A与CYPA的特异性结合为基础，在体外培养的乳腺癌、胆管癌细胞系中予以环孢素A，均明显抑制了细胞的增殖，而正常胆管上皮细胞的细胞功能并未受到环孢素A影响，提示了环孢素A在肿瘤研究领域可能存在重要价值。因此，CYPA作为肿瘤治疗的潜在靶点，其抑制剂的开发及临床效果检测仍然有待实施。同时，应当在临床、动物、细胞、生化、分子等多个维度探索CYPA抑制剂对肿瘤的抑制效果。虽然关于CYPA在各种恶性肿瘤中调控作用的报道较多，但其距离临床应用仍有较远距离，当前需要了解其关键调控机制，以期在未来的肿瘤早期诊断及精准治疗中发挥重要作用。