鼻咽癌起源于鼻咽部黏膜衬里的上皮性癌，是一种相对罕见的癌症。70%新发病例分布在东亚和东南亚，近几十年世界范围内鼻咽癌发病率逐年下降，平均每年降低1%~5%^[1]。鼻咽肿瘤周围有多个危及器官，目前采用调强放射治疗（intensity modulated radiotherapy，IMRT）作为常规治疗手段，以达到较优的靶区内剂量分布和较低的周围正常组织受照剂量^[2,3]。然而，当患者在放疗过程中出现体质量减轻、肿瘤退缩、危及器官移位等情况，将造成治疗时解剖结构与计划CT产生偏差，从而影响IMRT的精确实施。自适应放疗（adaptive radiotherapy，ART）技术是图像引导放射治疗的延伸和发展^[4]，可以通过图像引导观察患者器官的解剖结构变化、进行剂量累积等^[5]，对原始放射治疗计划进行实时或离线的修正，来适应患者的上述变化以实现更精确的放射治疗。ART技术在鼻咽癌放疗中具有一定价值，但对于ART实施的必要性、时机选择、病例筛选尚未形成统一标准。本文主要对ART在鼻咽癌中放疗中的研究进展进行综述，以期为进一步开展鼻咽癌的ART临床应用提供参考。

在整个放疗过程中，治疗本身、治疗时患者的解剖结构与医生在计划CT中勾画的轮廓存在差异、器官运动均会导致患者解剖结构发生变化^[6]。对局部进展期鼻咽癌患者常规采用同步放化疗进行治疗^[7]，带来的吞咽障碍、呕吐、口咽黏膜炎^[8]等相关不良反应常使患者出现体质量减轻的症状^[9]。特别是在没有帮助或干预的情况下，口咽黏膜炎和吞咽障碍会使患者很难保持充足的蛋白质和脂肪摄入，导致血浆白蛋白和三酰甘油浓度下降^[10,11,12]，从而促进体质量减轻并改变解剖结构，影响靶区和周围正常组织的剂量分布^[13]。

Figen等^[14]以体质量减轻、肿瘤退缩、患者治疗体位变化以及患者特征、原发肿瘤部位、体质量减轻率等潜在因素，作为再计划的参考指标，发现10.6%患者的治疗计划需要重新制定，其中最常见的原因是肿瘤退缩与体质量减轻。对于肿瘤严重退缩的患者，靶区及周围危及器官的退缩程度存在不确定性^[15]。Mnejja等^[16]对鼻咽癌患者治疗前后的CT图像进行融合，发现左右腮腺的中位体积分别缩小27.9%、27.54%，且分别有2、1.5 mm的向内侧偏移，并推断这可能与靶区退缩相关。周琼等^[17]发现当对原计划不作任何修改进行治疗时，靶区的体积退缩明显，且每周剂量相比原计划逐步下降。Bahl等^[18]发现治疗17次时，患者平均体质量减少（3.4±2.6） kg，C2椎体水平的平均颈部直径变小、靶区体积缩小，且双侧腮腺所受平均剂量增加与平均体质量减少呈显著相关。多项研究均发现患者存在体质量减轻、腮腺体积缩小，但是变化结构存在不确定性且患者本身存在特异性^[19]。Stauch等^[20]通过研究22例在放疗过程中体质量减轻的患者，发现对不影响患者日常摆位准确性的均匀减重不会导致显著的剂量学变化，提出当骨性解剖标志点和其余软组织摆位在可接受范围内，且靶区覆盖率仍然是医生的首选关注点时，不必再计划。在这种情况下，需要由医生基于重新模拟的数据进行判断和选择。上述研究强调了鼻咽癌放疗中进行常规ART的必要性。

采用ART技术可使射线更精确地打击鼻咽癌患者的肿瘤细胞，降低腮腺等危及器官的毒性反应。Chitapanarux等^[21]发现在局部晚期鼻咽癌患者的IMRT过程中，采用ART技术可以提高靶区剂量的均匀性和同质性，患者患侧与对侧腮腺体积分别平均减少6.1 cm³（30.5%）和5.4 cm³（24.3%），脊髓和脑干D_max降低的患者占94%。Chibane等^[22]发现在治疗3周后，患者靶区退缩45.2%，左右腮腺的体积均缩小21.1%、20.6%，继续实施原计划将使靶区剂量下降15.2%，左右腮腺的V30分别增加47.3%、25.6%，而采用ART技术可有效改善靶区覆盖率并降低腮腺剂量。甘晓根等^[23]也发现双侧腮腺体积会随放疗进程进展而缩小，对治疗计划分别进行3次调整的离线ART可显著降低双侧腮腺的受照剂量。腮腺受到过量照射后很可能引起口干症^[24,25]，因此，采取ART技术可以更好地保护患者腮腺功能，降低远期毒副作用，提高患者的生存质量。Xie等^[26]通过分析54例鼻咽癌患者的放疗资料，在治疗22次后再计划，发现患者双侧腮腺体积和双侧颌下腺体积下降明显，视交叉、甲状腺、下咽、垂体、口咽和口腔的D_mean也显著降低。中位随访30个月后，3年总生存率为93.3%，无局部复发生存率为90.5%，无远处转移生存率为91.4%。采取ART技术可以降低舌下正中神经的受照剂量，使患者的8年瘫痪风险从5%~14%下降到3%~5%^[27]。ART技术可以改善患者的中性粒细胞和淋巴细胞的比值、淋巴细胞计数、血小板计数等血液学指标，减少放疗对患者皮肤和体质量的影响^[28]。Nishimura等^[29]采用2次IMRT的ART联合化疗，对局部晚期鼻咽癌患者具有良好的3年生存期和可接受的毒性。上述研究表明，ART技术具有显著的剂量优化效果和临床收益。

通过选择实施ART的最佳时机可以最大限度优化放疗计划，提升治疗效果，并尽量减轻医师和物理师的工作量。实施ART的最佳时机取决于评估影像和累积剂量的结果。Ilangovan等^[30]发现经过15次放疗后，腮腺的体积明显缩小且平均剂量显著增加，建议此时采用再计划以减少腮腺剂量。周露等^[31]根据在每次治疗时，鼻咽癌患者的靶区原发灶和腮腺体积的变化程度，分别对早中期和局部晚期的鼻咽癌患者采取ART技术的修改时机和次数提出了相应的建议。对于早中期患者，治疗第11~16次体积变化最快，建议在第16次治疗后进行ART；而对于局部晚期患者，治疗第6~11次与治疗第16~21次，体积变化均较快，建议采取2次再计划。黄慧娴等^[32]针对19例鼻咽癌患者，通过每次治疗后的CT图像模拟制定新的放疗计划，观察靶区剂量覆盖程度，建议分别在第5、15次治疗后采取ART技术。Aly等^[33]基于患者每周的CT图像，当计划靶区（planning target volume，PTV）70或PTV60的V95<95%或脊髓D_max≥45 Gy时进行再计划，可以显著改善PTV的覆盖程度，且采取ART技术的患者中，80%在放疗早期实施ART。Belshaw等^[34]基于锥形束CT和形变CT图像，计算0.1 cc脊髓剂量变化来触发ART的方法，发现尽管头颈部患者的解剖结构改变较大，但是只有少部分患者会因为脊髓剂量变化需要采用ART技术。根据这一触发机制可以减少90%不必要的额外CT扫描带来的辐射剂量，同时减少放疗技师、物理师、剂量师和临床医生的工作量。Hunter等^[35]发现在大部分口咽癌患者的放疗中，ART不能改善唾液量减少症状，但是可以根据第1次治疗时腮腺的计划剂量和实际照射剂量的偏差来预测整个疗程总的剂量偏差，从而在治疗早期发现剂量偏差大的少部分患者并考虑通过采用更复杂的修正摆位误差的方法和ART技术进行干预。

ART技术可以降低鼻咽癌患者因解剖或几何变异所引起的剂量学影响。然而ART的实施需要较多人力和物力的支撑，提前筛选患者可以减少医护人员的工作^[36,37,38]。Luo等^[39]分析了接受IMRT治疗的局部晚期鼻咽癌患者的长期结果，发现采取ART技术组和未采取ART技术组的远处转移生存期、进展生存期和总生存期差异均无统计学意义，且治疗失败的主要原因仍是远处转移，但采取ART技术组的5年局部区域无复发生存率高达96.7%（未采取ART技术组为88.1%）。再计划被认为是局部区域无复发生存率的独立保护性预后因素。Hu等^[40]发现对于采取同步放化疗或病情处于Ⅲ、Ⅳ期的鼻咽癌患者，当初始体质量较重（>60 kg）、体质量指数（body mass index，BMI）较大（>21.5 kg）、体质量明显减轻（>2.8 kg）时，实施ART技术可以提高剂量学收益。Brouwer等^[41]发现患者治疗前的许多参数与放疗前后腮腺的平均剂量变化显著相关，采用单变量和多变量线性回归分析选择治疗前参数，并通过受试者工作特征曲线可以确定腮腺平均剂量的阈值。当腮腺平均剂量的阈值为22.2 Gy时，建模组和验证组的ART入组的患者分别减少38%、24%，有利于科室资源的有效分配。有学者提出利用治疗前的分子和功能成像来确定肿瘤标志物，从而在治疗开始前预测鼻咽癌患者是否符合ART指征^[42,43]。

随着人工智能在放疗中的应用，靶区自动勾画技术、自动计划能力、计划优化速度不断进步，ART技术广泛应用于临床的可能性不断提升。Lee等^[44]利用计划CT与每周的锥形束CT开发了用于纵向预测的深度神经网络，可以预测腮腺未来的解剖变化和剂量不确定性。杨鑫等^[45]基于三维Unet的改进网络在CT图像中自动勾画鼻咽癌的危及器官，除视神经、视交叉外，其勾画准确性与人工勾画相当。Fung等^[46]将基于再计划的CT图像上手动勾画的危及器官与采用Velocity AI软件基于原始CT形变配准后的CT图像自动勾画的危及器官比较，发现自动勾画可以明显提高ART的工作效率。人工勾画和自动勾画的头颈部危及器官的几何偏差与文献报道的观察者间变异相当。相应的剂量学偏差较大，因此有必要仔细检查自动勾画的轮廓。Liu等^[47]采用20例肺癌的IMRT病例，采用一种称为强度场投影在线再计划算法，可根据结构形变直接调整每个射野的强度分布，大大提高了在线ART再计划的速度。Lim等^[48]基于机器学习算法，将每日获得的锥形束CT与计划CT形变配准，获取雅可比行列式直方图，并评价患者靶区和器官的形变程度，可快速确定患者是否需要在线ART，减少医护人员的日常工作量。

近2年来，随着MRI引导的加速器投入临床应用，对于MRI成像效果较好的腹部肿瘤和头颈部肿瘤已能初步实施在线ART^{[49,50,51,52]}。利用MRI成像可以显著改善整个治疗过程中软组织变化的可视化^[53,54]，有利于更精确的放疗。Boekhoff等^[55]发现采用软组织配准方法的MRI引导的在线ART比采用骨配准方法的锥形束CT引导的在线ART的靶区覆盖率更高。与CT相比，基于MRI自动勾画腮腺和颌下腺的效果更优^[56]。Finazzi等^[57]则发现在一组高危肺癌患者中，MRI引导下的体部立体定向自适应放射治疗导致高毒性发生率低，并可促进早期局部控制，但还需要更多的研究来确定哪些患者最有可能从中受益。

ART技术可以改善鼻咽癌患者在放疗过程中发生的靶区、腮腺、颌下腺等解剖结构改变引起的剂量学变化，降低患者的毒副作用，提高远期生存率。通过1、2次的再计划，可以使治疗前后体质量变化较大或肿瘤退缩明显的晚期患者获得较大收益。对于初始体质量较重、BMI较大、体质量明显减轻、实施同步放化疗或病情处于Ⅲ、Ⅳ期的患者可重点考虑采用ART技术。医生可根据靶区体积变化程度、靶区剂量覆盖率、脊髓剂量增加、治疗效果等因素来决定是否采取ART技术并选择ART的实施时机。AI、MRI引导等先进技术发展使鼻咽癌患者临床放疗实现了在线ART，具有可广泛实施的前景。