有效的筛查与早期诊断能显著改善肺癌的预后，同时减少肺癌死亡率。目前低剂量CT（LDCT）是肺癌最主要的筛选方法，现阶段肺癌高风险人群界定十分重要。同时，肺结节的良恶性评估决定了患者是否可以较早的发现癌症，为癌症预后提供基础。相关的肺癌自身抗体也被逐渐应用于临床肺癌的筛查与早期诊断。然而，各种技术方法均有其局限性，优化组合可能是最佳选择。主要对肺癌筛查与早期诊断的研究现状与挑战进行综述。
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近年来，因环境等多种原因引起的肺癌患者人数迅速增长。肺癌是一种常见的肿瘤，其发病率和病死率在肿瘤中居首位。根据2018年的相关数据统计，肺癌患者在所有癌症中占比为11.6%，与之相比，肺癌患者的死亡率高达18.4%，整体生存率低于16%，预后较差[1]。目前，肺癌的治疗方法有外科治疗、化疗、靶向治疗和免疫疗法。免疫疗法作为一种现阶段发展较为迅速的疗法，很多相关新药已经进入临床或应用阶段，为肺癌的治疗开辟了一个新时代，但肺癌的生存期依然很低。肺癌早期表现不明显，患者可能没有任何征兆，或只有咳嗽的征兆，从而早期确诊的可能性很小；如果病情发展到中、晚期，手术治疗效果不佳，或不能通过外科治疗，病情会迅速恶化，同时患者的预后非常差[2]。据临床资料，约有3/4的肺癌患者因诊断时已不能接受外科手术，病死率很高，但如果能及早发现并尽早手术切除，5年生存率可以提高到67%[3]。因此，肺癌的早期筛查和早期诊断对于提高患者的预后至关重要。对早期的肺癌患者进行有效的治疗，可以提高患者的生存时间和改善预后。虽然近几年因为相关技术的进步，肺癌的诊断和治疗取得了较大突破，但我国肺癌的预后情况仍然不容乐观，依旧处于下游水平。全球癌症生存趋势监测报告数据显示，2000~2014年肺癌的5年生存率变化幅度在15%左右[4]，相关数据显示，在2003~2015年中国肺癌患者的5年生存率有上升趋势，但总体依旧低于全球平均水平[5]。
对于肺癌高风险人群的认定，现阶段国内外暂没有统一的指南或相关共识。2019年《肺癌筛查与管理中国专家共识》将40岁以上，吸烟数量大于20包/年，同时戒烟时间少于15年的人群列为高风险人群[6]。2021年我国出版的《肺癌筛查与早诊早治指南》将50~74岁，吸烟30包/年以上（含吸烟≥30包/年但未戒烟15年）的患者，列为高风险群体[7]。美国疾病预防控制中心2020年度工作小组最新评估，年龄在50~80岁，吸烟超过20包/年，且戒烟少于15年的患者定义为高风险群体[8]。根据何红红[9]的研究，将肺癌的高风险因素归类50岁以上、教育程度较低、有吸烟史和合并基础疾病，是4个与肺癌相关的独立风险因子。①年龄在50岁以上：中年人群是肺癌的高危因素，其主要原因是随着年龄的增加，各器官机能下降，特别是免疫系统功能下降；会引起呼吸系统的损伤，进而引发肺癌。如果中老年人长期居住在环境污染较重的地区，或经常接触二手烟，则易患肺病。②文化程度较低：文化程度较低的人对肺癌的认识不足，对肺癌的预防和体检重视程度较低，这会增加肺癌的潜在危险。同时，由于受教育水平较低，居住在农村，对肺癌的认识还不够，对肺癌的筛查工作缺乏足够的认识，导致肺癌的发病率增高。③有吸烟史：在目前的临床上，吸烟是导致肺癌的首要病因。烟草中含有300多种如尼古丁、一氧化碳和放射性元素等致癌物。长时间抽烟会让这种致癌物长期刺激肺部，从而增加患肺疾病的危险[10]。另外，吸烟产生的烟气不易被人体吸收，对呼吸道有一定的刺激作用，对呼吸道造成损害。④合并基础疾病：老年人一般都有高血压、糖尿病和冠心病等一些基础疾病，而老年人本身的免疫功能和抵抗力会慢慢降低，这些都会导致其他一些疾病的发生，肺癌就是其中之一。这4类人群可以成为早期发现、早期诊断、早干预的高危群体。
在肺癌高风险群体中进行低剂量CT（low-dose computed tomography，LDCT）可以有效地改善早期肺癌的检出率和减少死亡率。2011年美国全国肺部筛检试验报告表明，与X线片相比，LDCT每年的检查可以减少20%的肺癌死亡率[11]。在2020年的一项肺癌相关筛查实验也表明LDCT可以有效降低肺癌的死亡率。更为重要的是，一项长达12年的早期癌症研究报告显示，通过LDCT可以发现8成以上的Ⅰ期肺癌，且将癌症切除后，患者的10年生存率可以达到90%以上[12]。
过去的早期肺癌筛查多采用DR胸部平片，先确定有可能存在的病变，然后进行CT检查，而DR影像技术在早期诊断时很可能会产生错误结果，同时误诊、漏诊的几率也很大，很可能会让患者错失最佳的救治时间[13,14,15]。CT在肺癌的早期诊断中起到了很好的作用，但随着CT扫描层数的不断发展和增多，已经由原来的单层扫描升级为多层扫描，虽然可以更加细致地观察患者的病变部位，但每一层都在增加X射线的照射量，但过量的辐射会对受辐射区域的敏感组织产生一定的干扰。LDCT技术在某种意义上可以克服上述问题。经过多年的临床实践，人们已经认识到，LDCT对大多数肺癌典型的成像信号具有良好的识别能力，从而减少了患者在进行CT扫描时所受到的照射量和仪器X线的损伤。据有关文献报道，LDCT在诊断和检查时均可用于肺癌的筛查，而且与传统的使用剂量相比，LDCT也可以得到更好的图像，还可以更好地观察到更精细的肺组织。LDCT在肺癌的早期诊断中逐渐被应用，其成像清晰程度优于传统CT，而且它的扫描方法也简单。结果表明，通过对2种不同类型的成像数据进行重构，得到的图像质量和数据都可以很好地达到对疾病的诊断标准。而且LDCT的诊断扫描具有相当高的速度，可以达到100次/s的扫查速度。扫描层数可以覆盖100层，而且扫描层很细，这样可以提高扫描得到影像的解析度，提高了诊断的精确度。此外，LDCT能在一定范围内减少对患者的放射及对人体的伤害。
近年来，无论是在肺部LDCT筛查中发现的肺结节，还是在临床诊治中偶然发现的肺结节，其发病率都在不断增加，但大多数肺结节的病理学难以确诊[16]，因此，如何对其进行多维度、多方面的科学评价是一个很大的挑战。
肺结节是指边界清楚、影像不透明、直径≤30 mm的肺结节，被肺组织所包裹，不会出现肺不张、肺门增大、胸腔积液等症状[17]。肺结节的数目按肺结节的数目可分为单结节（单个结节）和多发性结节（2个或更多），按病变的大小可划分为肺微小结节（直径<5 mm）、肺结节（5~10 mm）和肺结节10~30 mm，按密度可分为实性结节和亚实结节。单纯的（磨）玻璃结节和混合毛（磨）玻璃结节是亚实性的[18]。肺部结节多为良性，与肺部感染、肺结核、陈旧性病变和肺结节病等因素有关。但也有一些肺部结节会变成恶性的，一般情况下，结节直径在6 mm以下，一般是良性的。结节直径大于8 mm，有可能是恶性结节[15]。研究显示约5%的肺结节会发展成恶性并最终导致肺癌。也有研究显示，胸部X线表现为实性结节，可能是良性的；胸部X线显示为磨玻璃样结节，有可能是恶性结节。如果在后续的追踪中没有发现任何改变，则认为是良性的。如果有结节继续生长，很有可能是恶性结节。
2018年中国的《肺癌筛检规范》将实性结节或局部实性结节直径大于5 mm、非实性结节直径大于8 mm定为阳性结节，并依据其大小来决定后续治疗的指导方针和治疗方案，来决定是否需要进行临床干预[19]。实性结节有2种类型，即钙化结节和无钙化结节，无钙化结节可分成固态结节和亚固态结节。在肺癌的筛检中，实性结节更为常见，而亚固态的小结节多见于癌症早期或癌症前期，它会增加患者患上癌症的机率[20]。另外，结节向恶性转变的危险也与结节周围的环境有关。根据NELSON实验显示，82.2%的腺癌位于肺的边缘，而在肺部中心只检出17.8%，同时，肺癌在肺部右上叶的检出率为45%[21]。在肺部结节的治疗中，假阳性等都会对诊断的效果产生一定不利作用。为了使肺癌诊断更精确、更有效，必须对肺部结节进行综合评价。
人体的免疫系统与癌症之间有着密切的关系，而体液免疫是一个非常关键的环节。在肿瘤发病初期，在患者自身血液中可以发现相应的自体抗体。肿瘤相关抗体在肿瘤出现症状之前就可以在血液中检测到[22]。肿瘤细胞在发生和坏死的过程中，会释放出与肿瘤有关的抗原，这些抗原通过突变、异位表达等增强自身的免疫原性，然后被抗原提呈的细胞吞噬，形成一个复合物，从而激活机体的免疫系统。自身抗体的半衰期长、稳定、表达量高、易用酶联免疫吸附测定（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）等方法检测[23,24]，说明自身抗体在肺癌的诊断上有一定的优越性。结果表明，5种与肿瘤有关的自体抗体对肺癌的诊断具有重要意义，其敏感性和特异度均高于常规的肿瘤标记[25]。①性别决定相关基因簇2（sex determining region Y box2，Sox2）：Sox2属于Sox家族，位于染色体3q26.33，可以调控机体胚胎干细胞的增殖以及分化[26]，相关研究表明，Sox2与肺癌、胰腺癌和胃癌的进程有关，同时上调Sox2的表达可以促进肺癌细胞的增殖与分化。研究显示，212例肺癌患者体内，将近半数体内检查出Sox抗体[27]。Succony等[28]研究显示，支气管癌变的早期因素与Sox2的高度表达密切相关。Sox2基因的表达可以诱发人体自身的免疫反应，使其能够在很短时间内被发现，从而使其成为肺癌的一个重要标记物。②蛋白基因产物9.5（protein gene product 9.5，PGP9.5）：PGP9.5广泛存在于神经细胞中，主要作用是组织蛋白酶体的降解。研究发现PGP9.5会作用于相关细胞周期蛋白，进而导致相关细胞生长失控，从而导致肿瘤[29]。PGP9.5在肺癌细胞中高度表达，而在正常的肺部细胞中不表达，且在肺癌患者的血清中可以检查到PGP9.5抗体。PGP9.5能诱发人体免疫系统生成相应的抗体，从而使其能够在肺癌的早期诊断中起到重要的参考价值。③黑色素瘤抗原-A1（melanoma antigen-A1，MAGE-A1）：MAGE是肿瘤-睾丸抗原中的一员，在正常组织内表达程度很低，但是在多种癌症细胞中高度表达[30]。MAGE的去甲基化可以导致机体产生相应的抗体，可以作为肺癌的早期辅助诊断方法。④G抗原7（G antigen 7，GAGE7）：GAGE也属于肿瘤-睾丸抗原家族，Tu等[31]对肺组织和癌症患者采集的病理切片进行免疫组织化学分析，结果显示，GAGE在肺组织中未见明显的表现，但在肺部肿瘤中表现较强，特别是肺鳞癌。GAGE7在肺癌患者的血中具有特异性。GAGE7是一种不容小视的检测指标，机体可以在GAGE7的作用下产生免疫应答，并能生成相应的抗体，GAGE7的免疫反应可见于肺癌患者。⑤肿瘤抗原4-5（GBU4-5）：采用ELISA测定方法测定了肺癌及正常人群中的肺癌相关抗原，结果显示非小细胞肺癌患者体内存在GBU4-5的抗体，因此，GBU4-5对肺癌的早期确诊和肺癌的分类有一定的参考意义。其作用机制是可能为GBU4-5制造出与肿瘤有关的蛋白质，而免疫细胞会对其产生抗体，而这些抗体存在于患者的血液中，可以较早发现[32]。肺癌相关自身抗体在肺癌的早期诊断与筛查中起至关重要的作用，研究表明，这5种肿瘤相关抗体可以明显提高癌症诊断的灵敏度，且优于传统的肿瘤标志物[33]。
支气管镜主要采用钳检、刷检和冲洗等方法采集肺部肿瘤组织，通过病理或细胞学检测确定肿瘤种类，有利于早期诊断和早期处理[34]。结果表明，支气管镜能对支气管和肺部病变进行直接观察，常规活检和刷检可以获取较好的病理学和细胞学结果，从而得到确诊。支气管镜不仅可以检测到病灶，还可以得到病灶的组织和细胞，从而做出准确的病理诊断，对肺癌的早期诊断有很大帮助。还可以通过电磁场定位技术，使其准确地定位肺部外周结节，并收集其组织样本，以获取其病变的病理特征。
由于支气管镜可与病变部位有较大的接触，并能深入到细支气管，在钳取后再次进行刷检，可触及新的病变，故在钳检为阴性时，仍有一定的检出率[35]。而支气管肺泡灌洗则是用纤支镜的活检孔将生理盐水注入支气管肺泡，再用吸引法收集肺泡灌洗液，观察其细胞组成及溶解物质。由于肺癌是由支气管黏膜上皮和肺泡上皮引起的，从肺泡中脱落的肿瘤细胞及代谢产物则直接进入肺泡腔，因此，在组分特异性方面，肺泡灌洗液比血液等其他液体样品更有可能对肺癌的早期诊断有一定的参考价值，而且用支气管肺泡灌洗可以得到纤维支气管镜无法触及的组织，提高检出相应细胞的机率[36]。
经皮肺穿刺术是一种简单、成熟、安全、可靠的周围性肺癌的检测方法，其准确性可达76%~97%[37]。但因穿刺需要较为准确的定位，其临床表现也有一定的限制，因此通常辅助透视、CT及B超等辅助检查。B超导引最适合胸部附近肺部疾病和胸腔疾病的检查，可以对肿瘤的位置、角度和深度进行实时监测，操作简单，价格低廉，损伤少。CT导向法和B超导向法具有同样的优越性，但两者也具有同样的局限性。CT引导下的生理解剖平面清晰、安全、显著，但其费用也比B超高。研究显示，CT引导下穿刺活检直径≤2 cm的外周肺结节诊断准确性可达86.5%~92.5%[38]。所以在肺癌患者进行经皮肺活检时应注意在诊断、治疗和预后方面，依据患者胸膜和胸壁的间距来确定正确的穿刺方式，此外，还应考虑经皮肺穿刺活检的并发症，如气胸和出血等。
LDCT筛查对肺癌的早期诊断有一定的帮助，但仍然存在对肺癌高风险人群的划分、假阳性和假阴性等诸多问题。在LDCT的辅助下，增加肺癌自身抗体检测是很好的早期诊断方法。LDCT结合血清循环肿瘤DNA甲基化等液相组织检查也有很好的临床应用价值，但离临床应用还有一定差距。现阶段，不同的技术都有各自的限制，优选组合方案是最好的方法。对早期发现的肺结节及早期肺癌，进行规范的介入治疗，并进行全程管理，是改善肺癌预后的重要措施。
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