目前，前列腺癌是世界上最常见的男性恶性肿瘤，美国癌症学会的资料显示其在男性中的发病率排第1位，死亡率仅在肺癌之后，并且根据相关调查显示，前列腺癌的发病率和死亡率都在持续上升^[1,2,3]。雄激素阻断疗法（androgen deprivation therapy，ADT）是前列腺癌除根治性手术之外的一种主要治疗手段^[4]，虽然ADT治疗早期能显著地抑制肿瘤的生长和增殖，但最终肿瘤的生长会得不到控制，ADT逐渐无效，疾病发展为去势抵抗性前列腺癌（castrate-resistant prostate cancer，CRPC）。CRPC为ADT的疾病进展，且血清睾丸激素处于去势水平^[5]。

在前列腺癌生长途径中，雄激素受体（androgen receptor，AR）与配体如二氢睾丸激结合，并调节靶基因的表达^[6,7,8,9,10]。近年来，大量的研究发现AR信号通路在促进激素依赖性前列腺癌（androgen dependent prostate cancer，ADPC）向CRPC转化中发挥了重要作用。AR信号通路的重新激活与这种转化密切有关，除此之外，还有其他与AR相关的改变促进了CRPC的发生。本文主要对雄激素受体信号通路在CRPC中作用机制的研究进展进行综述，为CRPC的诊断治疗提供科学依据和新的思路。

位于Xq11-13上的AR基因由8个外显子组成，它们编码N末端结构域（N-terminal domain，NTD）、DNA结合结构域（DNA binding domain，DBD）、铰链区、配体结合结构域（ligand binding domain，LBD）^[11]。AR是核受体超家族的成员，其充当转录因子^[12]。在没有激素的情况下，AR与热休克蛋白结合，并以非活性构象位于细胞质中，雄激素结合后，AR迅速经历构象变化，AR穿梭至细胞核与靶基因调控区域内的雄激素反应元件（androgen response element，ARE）结合^[13]。募集共激活因子和共抑制因子以及染色质重塑促进了AR依赖基因转录的诱导，募集到ARE的辅因子的特定组合可提供组织和配体特异性基因如前列腺特异性抗原（prostate specific antigen，PSA）和跨膜蛋白酶的表达。

研究发现在早期或未经激素治疗的前列腺癌中AR突变少见，而经过ADT治疗后的CRPC中AR的突变十分常见。AR突变导致CRPC的机制可概括为AR构象的改变，从而不只依赖雄激素，还可以与其他类似激素相结合，从而发挥作用。AR的构象可以被点突变破坏，这种突变通常发生在CRPC中并介导对AR定向治疗的耐药性^[14,15]。LBD的突变使AR被抗雄激素或其他类固醇激素激活^[16]。如具有LNCaP突变T877A的AR可以被氟他胺、雌激素和孕酮激活^[17,18]。具有L701H/T877A双重突变的AR可以被糖皮质激素激活^[19]。研究表明，AR突变的前列腺癌细胞更能适应ADT而生存，使得携带AR突变的癌细胞的AR可以不依赖雄激素，而与雌激素、糖皮质激素甚至抗雄激素药物等激活而发挥作用，从而促进前列腺癌的激素抵抗和进展。这种不依赖雄激素的AR信号通路的途径，也被称之为配体非依赖途径。

AR基因座的扩增是去势抵抗的最常见机制之一，发生在50%的CRPC男性中，它们通常包含位于上游约700千碱基处的增强子^[20]。在某些肿瘤中，AR基因和增强子彼此独立扩增^[21]。AR增强子与转录激活因子包括FOXA1、GATA2、NKX3.1、HOXB13和AR本身结合。AR及其增强子的扩增与更高水平的AR表达相关。Zhou等^[22]发现了高度重复的扩增子包含与CRPC中的AR基因相互作用的基因间调控元件，AR增强子对LNCaP转移性前列腺癌细胞系中的细胞活力至关重要。此外，研究发现在205例未经处理的前列腺癌中仅检测到2例AR未扩增^[23]。在转移的CRPC病例中，38%~63%循环肿瘤细胞中发现了高水平的AR基因扩增^[24]，这表明AR的选择性扩增出现在CRPC进展期。AR基因和增强子扩增导致的过表达促进了ADPC向CRPC转化以及CRPC进展的过程。

在过去10年中发现了17种缺少LBD的AR变体^[25]，即为AR剪接变异体。其形成机制可概括为各种剪接因子在CRPC组织中高度表达^{[26,27,28,29]}。剪接因子的增强表达将促进其募集至前mRNA，从而促进mRNA剪接过程。因此，改变了拼接过程导致AR拼接过程失调。剪接因子富含脯氨酸和谷氨酰胺，负责CRPC中剪接体基因表达的广泛上调，从而激活包括AR在内的多种致癌途径。

由于剪接变异体缺乏LBD，因此它们不受大多数AR信号抑制剂的束缚且不依赖于雄激素的结合，而直接激活AR驱动基因的表达。有学者比较了19例原发性激素敏感和CRPC患者的形态学差异，并评估了AR-FL、AR-V7、AR-V4、ARv567es、AR-V3和AR8 mRNA的表达，结果显示，AR-FL、AR-V7、ARv567es、AR-V3 mRNA在激素敏感型前列腺癌（hormone-sensitive prostate cancer，HSPC）中表达，CRPC中AR-V3 mRNA表达明显升高，占81.2%（13/16）^[30]。AR-FL与AR-V7（r=0.93，P<0.001）、ARv567es（r=0.72，P<0.001）、AR-V3（r=0.81，P<0.001） mRNA表达呈显著正相关，证实AR-V7在HSPC中低水平表达，在CRPC中表达增加。通过免疫组织化学方法评估了CRPC、人髓核细胞和良性肿瘤样品中AR-V7蛋白的表达，结果显示在44%CRPC样本中，核仁AR-V7染色呈阳性，而人髓核细胞和良性肿瘤样品中分别为9%、0。这项研究进一步评估了AR-V7的预测价值，发现高水平的AR-V7细胞质染色在前列腺癌根治术后发生PSA复发的风险更大^[31]。以上结果表明，AR剪接变异体在CRPC中显著高于人髓核细胞，其高表达与CRPC的去势抵抗形成和进展密切相关。

AR与雄激素结合易位至细胞核并与ARE结合，募集共调节因子以及染色质重塑促进了AR依赖基因转录的诱导，募集到ARE共调节因子的特定组合可提供组织和配体特异性的基因表达。共调节因子的募集是AR信号传导中至关重要的调控步骤^[32]，其通过增强或减弱AR的转录活性，进而促进或抑制转录过程。如在较弱的雄激素雄烯二酮存在下，AR共激活剂类固醇受体共激活剂1（steroid receptor coactivator 1，SRC1）和TIF2的表达增加会刺激AR活性，通过AR NH₂-末端FxxLF基序募集的MAGEA-11共激活因子的表达在CRPC中增加^[33]。研究发现，灵长类特异性MAGE-A11是一种共激活因子，染色质免疫沉淀显示AR招募到FSTL1基因的内含子10，该基因包含经典的ARE，AR与MAGE-A11共同上调FSTL1，促进CRPC的生长和进展^[34]。

目前也在开发针对阻止共激活因子募集的相关药物，由于其由蛋白质-蛋白质相互作用介导，是非常有吸引力的靶标，该拮抗剂可克服对传统抗雄激素的抗性并在晚期前列腺癌中保持有效。已经探索了ABS外部的几个结合结构域以阻断AR-共激活剂相互作用并抑制AR信号传导。在AR结构域中，AF-1、AF-2和BH-3位点产生了最有希望的化合物^[35]。

研究表明，在人类只有极少数总基因组序列编码的是蛋白质编码的转录本，而其余的也被积极转录，产生大量的功能性非编码RNA^[36,37,38]，而长度大于200个核苷酸的定义为长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）。lncRNA最典型的作用是作为基因调控中的表观遗传调节剂，对AR信号通路作用促进CRPC的进展。富核转录因子1（nuclear-enriched abundant transcript1，NEAT1）被过度表达与侵略性前列腺癌相关，该基因通过表观遗传调控来调控基因表达。Lin^[39]发现NEAT1被雌激素受体α（estrogen receptor α，ERα）上调，NEAT1的过表达通过直接与组蛋白H3结合而改变了H3K4me3和H3AcK9的水平，从而改变了目标启动子的染色质分布，从而促进了活性转录。考虑到通过ERα产生的雌激素信号传导会绕过雄激素信号通路，因此ERα-NEAT1介导的染色质改变可能会驱动肿瘤生长和CRPC进程。

Yao等^[40]发现一个lncRNA LINC00675在雄激素不敏感的前列腺癌细胞系和CRPC患者中上调，LINC00675可直接调节AR与双微体同源基因2的相互作用。通过LINC00675基因敲低可显著抑制前列腺癌细胞的肿瘤形成，降低恩杂鲁胺的耐药性。上述研究说明lncRNA LINC00675通过对AR信号通路的调控，与恩杂鲁胺的耐药性相关，在CRPC进展中发挥了着重要的作用。

在CRPC研究中，AR无疑是一个热点。传统的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B通路、丝裂原活化蛋白激酶通路、P53信号通路在前列腺癌的发展中扮演着重要角色，而随着前列腺癌的发展进入CRPC阶段，AR信号通路在CRPC发展中发挥了重要作用。AR在绝大多数CRPC中过表达，AR基因在1/3的情况下被扩增。此外，AR的剪接变体和点突变可能在前列腺癌的进程中起作用，使AR不依赖雄激素而发挥作用。研究表明AR的过表达将雄激素敏感的生长转变为非雄激素依赖性生长，并使AR信号通路超敏。因此，有证据表明AR的过表达是部分去势抵抗的主要机制，而AR的过表达是由基因扩增部分解释的。共调解因子可改变AR的转录活性。

目前针对不同机制有不同的CRPC治疗药物，如雄激素生物合成抑制剂阿比特龙、第2代AR拮抗剂药恩杂鲁胺、化疗药物多西他赛等，随着ADT的延长，AR信号通路通过各种机制促使肿瘤产生抵抗耐药。通过对这些机制的再认识，有助于为药物开发提供新的思路，如针对AR共激活因子募集途径开发相关药物。随着对AR信号通路的深入了解，未来针对CRPC的更安全、有效的靶向药物必将为前列腺癌患者带来新的希望。