影像组学在肿瘤的诊断、预后评估，以及评价肿瘤对治疗的反应等方面均发挥着关键作用。多模态磁共振成像（MRI）影像组学可以将肿瘤的影像组学表现与其分子表型联系起来，在脑胶质瘤的分级和治疗反应的预测和预后方面具有更大的优势。它利用常规和先进技术将脑肿瘤与非肿瘤性病变进行区分，可用于脑胶质瘤的诊断和脑胶质瘤与脑转移瘤的鉴别；半自动和自动化的肿瘤分割技术也被开发用于评估脑胶质瘤的复发情况。主要对多模态MRI影像组学在预测胶质瘤重要分子生物学标志物、胶质瘤分级诊断、与脑转移瘤的鉴别诊断及评估术后复发方面的研究进展进行综述。
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脑胶质瘤是指起源于脑神经胶质细胞的肿瘤，是最常见的原发性颅内肿瘤[1]。胶质瘤的精确诊断和分级需要对肿瘤标本进行组织和分子病理检测，而从有创手术切除或活组织检查获得的样本是诊断的前提。尽管组织病理学被认为是诊断和分级胶质瘤的金标准，但其不仅取材有创，且标本处理过程耗时、诊断结论受限于诊断者的知识和经验，诊断病理报告的滞后性也无助于术前的治疗方案制订。同时，由于肿瘤组织的异质性，术前活组织检查可能存在取材少、组织有限或未取到肿瘤组织、取样错误的风险，并出现分级不足的可能。因此无创、准确的术前分级方法对于胶质瘤患者的治疗和预后是必要且重要辅助手段。
磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是目前影像学检查脑胶质瘤的首选方法。近年来，人工智能和医学成像技术的迅速发展，使得基于不同成像的影像组学（如CT、MRI、正电子发射型计算机断层显像）可以探究与肿瘤影像异质性相关的深层信息，逐步应用于肿瘤研究。其中，多模态MRI影像组学具有能反映形态学特征并体现肿瘤组织的功能及代谢状况的优势，在脑胶质瘤的应用不断拓展[2]。本文对多模态MRI影像组学在预测胶质瘤重要分子生物学标志物、胶质瘤分级诊断、与脑转移瘤的鉴别诊断及评估术后复发方面的研究进行综述，以期为其在脑胶质瘤的医学实践提供参考。
2012年，影像组学由Lambin等[3]提出，将视觉影像信息转化为深层次的特征对其量化研究，是通过构建数学模型，高通量地提取大量影像信息，实现肿瘤分割、特征提取与模型建立，并进行更深层次的挖掘、预测和分析，从而预测患者基因型和治疗效果的技术。影像组学处理流程分为获取影像数据、分割感兴趣区、提取和量化特征及建立和分析模型4部分[4]。
MRI主要显示出血、坏死和水肿组织等不同信号强度差异及占位，以及病变侵袭范围，具有多参数、多方位成像、极高的软组织分辨率和无辐射等特点。除了常规MRI检查，许多功能成像的新技术在临床上越来越普及。目前包括弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging，DTI）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振波谱成像（MR spectroscopy，MRS）、血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent，BOLD）和化学交换饱和传递技术（chemical exchange saturation transfer，CEST）[5]等，这些技术各有其优缺点。
多模态MRI是将2种或2种以上的技术进行融合，以产生另一种技术无法提供的补充信息的整合方式。多模态MRI互补协作，其影像组学可提供肿瘤的血流动力学、代谢、神经纤维组织受累状况和皮质功能区等信息，可对图像质量、成像时间、征象判读进一步优化、对于脑胶质瘤的鉴别诊断、预后判断、监测治疗效果及明确有无复发等具有重要意义，是形态成像诊断的一个重要补充。
2016年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）中枢神经系统肿瘤分类指出，异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase，IDH）突变和染色体1p/19q共缺失（指1号染色体短臂和19号染色体长臂同时缺失）是脑胶质瘤的重要分子生物学标志物。1p/19q共缺失状态被证实是低级别胶质瘤（low grade glioma，LGG）的预后生物标志物，常发生于年轻患者，相较于1p/19q非缺失，IDH突变和1p/19q共缺失的患者预后最好。一项系统研究表明，MRI影像组学是确定LGG中IDH和1p19q状态的活组织检查技术的潜在替代方法[6]，Pruis等[7]研究也得出相同结论。
自2017年Akkus等[8]采用T1增强和T2加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）多维卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）预测1p/19q共缺失状态以来，研究者们大多采用常规MRI纹理分析预测1p/19q共缺失。Kocak等[9]采用LIFEx软件对107例LGG患者常规T2WI和增强T1WI进行纹理特征提取，分析预测LGG中1p/19q共缺失状态，采用6种机器算法进行分类。结果各种机器算法的预测性能差异有统计学意义，以神经网络的平均秩最高。这些机器学习算法可对超过80%的LGG正确分类，显示基于机器学习的MRI纹理分析可能是一种有前景的预测LGG中1p/19q共缺失状态的无创技术。
有研究者从538例脑胶质瘤患者术前T1-CE和T2-液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）序列中提取直方图、形状特征和纹理特征，用随机森林算法将所提取特征与年龄相结合，生成IDH突变和1p/19q共缺失状态预测模型并验证[10]。结果表明受试者工作特性曲线下面积（area of curve，AUC）训练组为0.921，验证组为0.919。年龄提供了最高的预测值，其次是形状特征。多模态MRI影像组学模型对IDH基因型和1p/19q共缺失状态的预测准确度为78.2%。刘书涵等[11]观察CE-FLAIR序列MRI影像组学模型可有效评估成年人弥漫性LGG中1p/19q状态；支持向量机、随机森林、极限梯度提升及轻量梯度提升机模型效能均较高，随机森林模型准确度最高。
除少数特殊类型胶质瘤外，IDH突变被认为是神经胶质瘤发生的早期事件，2016年WHO并未对不同IDH突变型加以区分。2021年WHO胶质瘤的生物标志物则包括了IDH-1和IDH-2。IDH-1突变发生在大约10%的胶质母细胞瘤中和80%~90%的LGG中，会阻碍细胞新陈代谢、降低抵抗氧化应激的能力，是脑胶质瘤最重要的遗传改变之一。研究数据提示IDH-1突变型胶质瘤患者年龄较IDH-1野生型患者年轻，且具有更大肿瘤水肿区体积，在脑区分布具有明显差异。IDH-1突变型脑胶质瘤患者预后明显优于野生型[12]，因此，对于脑胶质瘤患者IDH-1基因型的准确评估具有重要意义[13]。
为术前预测IDH-1基因型，唐薇等[14]分析102例脑胶质瘤患者术前增强MRI，使用3D-Slicer软件提取851个放射学特征，最小绝对收缩和选择算子法进行特征降维。分析结果提示联合临床特征（年龄）的联合模型预测效能最好，且与临床特征模型对比差异有统计学意义（P<0.05），而增强T1WI影像组学模型与临床特征模型预测效能差异无统计学意义，说明术前增强MRI影像组学联合临床特征建立的模型可有效预测脑胶质瘤的IDH-1基因型。
杨靖等[15]对172例脑胶质瘤患者建立影像组学模型，采用列线图展示模型结果，校准曲线验证模型可靠性以预测脑胶质瘤IDH突变。在CE-T1WI序列筛选出13个组学特征，在FLAIR序列筛选出7个组学特征。结果提示影像组学模型AUC训练集为0.833，测试集为0.753，说明MRI影像组学在预测脑胶质瘤IDH-1突变方面具有较好的性能。
一项荟萃研究发现，MRI影像组学在预测胶质瘤IDH突变方面具有显著的诊断性能（灵敏度为88%、特异度为87%）[16]。Tan等[17]从常规序列选出6个组学特征构建模型，AUC为0.901。Choi等[18]研究也有相同结论，表明基于常规和功能MRI影像组学均能成功预测IDH基因型；并且增强MRI影像组学预测模型可以在术前有效预测高级别脑胶质瘤（high grade glioma，HGG）患者的IDH-1基因型[19]。
多模态MRI影像组学在预测胶质瘤重要分子学标志物方面具有一定潜力[20]，常规MRI中T1序列主要用于观察解剖结构，T2序列确定病变部位信息，FLAIR序列观察病变部位周围，T1-CE序列观察肿瘤内部情况。额叶是IDH突变和1p/19q共缺失型胶质瘤的好发部位，常规MRI影像组学显示IDH和1p/19q共缺失状态肿瘤累及皮层及皮层下白质，典型表现为T1低信号和T2高信号，T1WI和T2WI信号强度常不均匀，更易出现钙化、囊变和水肿。
肿瘤出血、增强扫描边缘不清、联合FLAIR信号环、T2WI信号、钙化和年龄等因素与IDH突变和1p/19q共缺失显著相关。多模态MRI影像组学通过无创预测IDH-1基因型和1p/19q共缺失状态，可进一步预测脑胶质瘤的遗传谱和分级[21]，可以潜在表征肉眼看不见的肿瘤表征。综合分析患者的年龄、肿瘤分布（额叶、顶叶、丘脑位置）及肿瘤的球形度等重要特征的结果，有助于预测胶质瘤的遗传学表型，可为胶质瘤术前分子型的预测提供新思路，为无创肿瘤解码提供一种简单、有效方法[22]，也会对胶质瘤的治疗和预后评估提供帮助[23]。
2021年版WHO中枢神经系统肿瘤分类将脑胶质瘤分为1~4级，将具有较低侵袭性生物学行为的1、2级归组为LGG，而高侵袭性生物学行为的3、4级为HGG[24]，在影像学的诊断与鉴别诊断上存在困难[1]。胶质瘤的良恶性程度和分级密切相关，因此脑胶质瘤的分级诊断至关重要。
Latif等[25]认为多模态MRI影像组学预测脑胶质瘤分级能提供更好的结果和更高的准确度。Zhuge等[26]使用2种CNN、2D Mask R-CNN和3D ConvNet对2018BraTS数据库的MRI进行脑胶质瘤的自动分级，不需要人工指定感兴趣区和选择切片进行模型训练。研究发现2D Mask R-CNN的灵敏度为0.935、特异度为0.972、准确度为0.963；3D ConvNet灵敏度为0.947，特异度为0.968、准确度为0.971。该影像组学学习时间仅需数小时，却对有效治疗方案的制定和生存预测起到了关键作用。Gates等[27]用4个参数分级脑胶质瘤，发现诊断准确度（96%）较常规MRI显著提高。
尹娣等[28]利用常规MRI联合弥散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI），在每个MRI序列分别提取1 409个影像组学特征术前预测脑胶质瘤分级。观察发现T1WI、T2WI、T2FLAIR、CE-T1WI及MK序列在测试集中的AUC以MK序列预测效能最高。联合多序列建立组合模型，以T1WI+T2FLAIR+CE-T1WI+MK组合序列效能最高。Naser等[29]研究也说明常规MRI联合DKI的多参数影像组学模型可较准确鉴别HGG和LGG，提高预测效能。
有研究者选择221例胶质瘤患者的T1、T2、T1CE和FLAIR的MRI图像，采用一系列密集块提取特征，建立脑胶质瘤术前分级的影像组学模型。结果显示基于多模态MRI图像决策融合的网络方法在胶质瘤分级的有效性和整体性能上，明显高于现有的先进方法[30]。Lin等[31]对100例胶质瘤（2~4级）患者进行常规MRI、MRS和DTI检查，共纳入396个影像组学特征，建立了一个包含影像组学特征、定量参数和临床特征的列线图模型。结果显示多模态MRI结合影像组学特征和定量参数可用于预测HGG和LGG分级、可视化列线图可为临床提供直观的评估工具。
张昌飞等[32]在DWI和T2FLAIR序列中，观察到HGG组表观弥散系数、扩散分布指数和α值均明显低于LGG组（P<0.05）；DWI诊断灵敏度、准确度为77.78%、76.00% ；T2FLAIR诊断灵敏度、准确度为88.89%、84.00%（Kappa=0.676）；DWI联合T2FLAIR诊断灵敏度、准确度为96.29%、90.00%；DWI、T2FLAIR诊断脑胶质瘤分级的AUC分别为0.758、0.836，DWI联合T2FLAIR为0.895（P<0.05）。还有研究表明，MRS联合DWI可进一步提高评估胶质瘤级别的灵敏度和特异度[33]。
多模态MRI影像组学术前诊断模型对脑胶质瘤的组织学分级具有较好的参考价值。DWI序列可以反映病变中细胞的密度高低、细胞外间隙的大小等信息，多数HGG肿瘤实质在DWI上呈较高信号而瘤周水肿的信号则较低；PWI序列主要用于测量观察靶区的局部脑血容量和局部脑血流，PWI高灌注区域，提示血容量增多，多为高级别病变区；MRS序列中如Cho和Cho/NAA值升高，则与肿瘤级别正相关。总之，MRI影像组学在鉴别LGG和HGG方面具有较高的诊断效能[34]，其参数可以作为潜在的影像学标志物辅助临床术前预测肿瘤分级。
脑转移瘤也是一种较常见的颅内继发恶性肿瘤，可发生在颅内任何部位，以多发多见。脑转移瘤与LGG相对容易鉴别，因为LGG在MRI增强扫描上呈现不强化或轻度强化，而脑转移瘤多呈现明显的均匀结节状强化或环形强化。
单发转移瘤与HGG的鉴别则因形态学特征存在重叠，对于影像鉴别诊断具有挑战性，属于影像学难点，易造成临床误诊。为了降低误诊率，研究者应用多模态MRI影像组学来鉴别这2种肿瘤。Artzi等[35]对439例HGG和脑转移瘤患者的MRI特征进行回顾性分析，通过基于支持向量机等分类器建立预测模型，仅通过T1WI采用4种算法分类，平均准确度为85%，其中支持向量机模型预测组的灵敏度为0.86，AUC为0.96，实现了对胶质母细胞瘤与脑转移瘤的高效鉴别。
陈嘉懿等[36]应用MRI T1、T2和FLAIR研究区分脑胶质瘤和单发性脑转移瘤时发现，多模态多方向组合特征的精确性、召回率、F1值和准确度分别是0.885 7、0.911 4、0.894 4、0.892 2；该组合特征在支持向量机线性核分类器下的AUC为0.960 2。研究表明该种实验方法可对45例单发性脑转移瘤患者中的40例、43例脑胶质瘤患者中的39例进行正确分类。说明MRI影像组学可以有效鉴别胶质瘤和单发性脑转移瘤，协助医生做出诊断。
Sengupta等[37]研究HGG患者及脑转移瘤患者手术前后的T1WI、T2WI、FLAIR及动态对比增强MRI，目的在于鉴别非增强性肿瘤和血管源性水肿。采用支持向量机算法结果显示错误分类误差仅为2.4%。Liu等[38]研究也得出相同结论。Kunimatsu等[39]开发基于纹理特征的算法，可辅助鉴别脑胶质瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤。
在MRS上，HGG瘤周水肿区由于存在肿瘤细胞浸润，也呈"肿瘤样"改变，而转移瘤瘤周水肿的MRS特点则更接近于正常白质。在PWI上，转移瘤的水肿带呈现低灌注并且距病灶越远灌注越高，而HGG水肿带则表现为高灌注且距病灶越远灌注越低，这种差异性表现可能与肿瘤的发生发展以及引起水肿的机制不同有关。因此不同MRI序列和机器学习算法均对模型诊断效能有意义，具有多序列和组合的MRI影像学可以为肿瘤的术前鉴别诊断提供更全面的信息，多模态MRI影像组学模型对HGG和脑转移瘤的鉴别具有较高的价值。
脑胶质瘤按照复发部位包括原位复发、远处复发和脊髓播散等特殊方式，其中以原位复发最为多见。HGG复发率可超过70%，常规MRI不易区分脑胶质瘤复发与假性进展[40]。Kim等[41]研究发现基于增强MRI影像组学预测局部复发AUC为0.969，预测非局部复发AUC为0.864。Wang等[42]通过收集160例脑胶质瘤患者MRI的纹理特征，使用多变量逻辑回归建立预测模型，纳入15个特征组合，证明建模组和验证组均可显著术前鉴别肿瘤复发和放射性坏死。
Yan等[43]分析常规MRI结合DTI、DWI的影像组学的术前评估复发，其中影像组学预测复发准确度为77.5%~82.5%，而CNN法准确度可以更高。宋珍珍等[44]通过探讨脑胶质瘤及瘤周水肿MRI影像组学，显示脑胶质瘤瘤周水肿和肿瘤影像组学特征在预测胶质瘤术后复发方面具有一定的价值，其中PTE的KNN组学模型效能最佳。Fathi等[45]发现应用MRI影像组学研究肿瘤增强区、非增强区和周围水肿区，可预测HGG复发模式和时间。
多模态MRI影像组学评估脑胶质瘤复发的不足之处在于，由于各自技术上缺陷、以及术后复发与治疗后的组织改变的高异质性，未来仍需进行扩大样本量调查、以及外部多中心验证其鉴别的灵敏度和特异度，从而进一步研究多模态MRI影像组学评估脑胶质瘤复发的应用[46]。
多模态MRI的影像组学通过挖掘、分析不同序列肿瘤感兴趣区中的强度、形状、大小、体积和纹理影像数据，能提供更多的组织表型和微环境信息，在识别和预测脑胶质瘤的生物学特征和疾病进展[47]等方面具有较大优势，有助于提高诊断效率。基于多模态MRI影像组学特征建立的机器学习模型能够预测重要分子生物学标志物状态、鉴别HGG与单发脑转移肿瘤且具有较高的灵敏度和特异度。因此，高通量的计算机辅助诊断系统的构建，将会使其具有更大的临床使用价值。
目前多模态MRI影像组学在脑胶质瘤的临床应用仍然处于研究阶段，影像组学特征核心技术的提取测试缺乏标准，在很大程度上受到观察者差异或观察间差异的影响；此外，不同机构的经验和评判标准的差异，以及数据来源、图像采集和重建中的差异等多种因素影响，也会造成多模态MRI影像组学特征的可重复性数据共享和结果重现较低。因此，更好地对影像组学特征进行协调和标准化是未来研究的方向，相信MRI影像组学将来有望成为术前预测和诊断脑胶质瘤的一种重要手段。
所有作者均声明不存在利益冲突
