宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤，目前以单药顺铂为基础的同步放化疗是局部晚期宫颈癌的标准治疗方案。与单纯放化疗相比，在同步放化疗中采用免疫抑制剂联合方案有可能提高局控率和减少远处转移。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）作为宫颈癌的潜在治疗靶点被广泛研究。ICIs可以改善免疫细胞的活化从而增强机体的抗肿瘤免疫力。综述了ICIs的作用机制，并回顾了各类单抗药物的临床效果、优缺点以及ICIs的联合治疗，并从耐药性以及药物不良事件方面为宫颈癌患者的免疫治疗选择提供参考依据。
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宫颈癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一。世界卫生组织国际癌症研究机构发布的2020年全球癌症数据显示：宫颈癌全球新发病例数60万，死亡病例数约34万。宫颈癌的发病率和死亡率均位居女性恶性肿瘤的第4位，妇科恶性肿瘤的第1位[1]。
约85%宫颈癌病例发生在发展中国家，约2/3宫颈癌患者首诊时已进入疾病局部中晚期，其中超过半数患者在临床上不适合手术。因此，同步放化疗是其标准治疗方案[2]。根据多项临床试验研究结果显示，同步放化疗对于治愈早期宫颈癌更有意义，5年生存率为65%[3]；但对于晚期、复发或转移性患者，由于单纯放化疗控制其病灶转移的力度不够，在标准治疗下有较高的复发率和较差的生存率，患者总体预后仍然很差[4]。一项Ⅱ期临床试验对晚期宫颈癌单纯放化疗进行了评估及监测，然而疗效令人失望：中位客观缓解率（median objective response rate，mORR）低于20%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）和中位总生存期（median overall survival，mOS）分别为3.3、6.7个月[5]。因此，局部晚期宫颈癌患者对新疗法的需求很高，以改善这一特定患者类型的不良预后。
如何改善宫颈肿瘤的晚期转移与复发一直是妇科肿瘤临床治疗上的疑难点，怎样有效延长中晚期宫颈癌患者的生存年限有待突破。研究表明，在放化疗基础上联合使用单抗类药物能够将癌症患者的总生存期延长至12个月以上[6]。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）已经成为包括宫颈癌在内的多种肿瘤类型的有效治疗靶点[7]，在同步放化疗中采取免疫抑制剂联合方案比单药顺铂方案更有可能减少远处转移、加强系统治疗的强度[8]。上述研究表明，在局部晚期宫颈癌中免疫抑制剂的应用有很大的医疗需求亟待满足，积极探索ICIs治疗宫颈癌的临床效果和耐药机制刻不容缓。本文主要介绍了ICIs的作用机制，回顾各类单抗药物的临床效果、优缺点以及ICIs的联合治疗，并从耐药性以及药物不良事件方面为宫颈癌患者的免疫治疗选择提供参考依据。
过去10年以来，癌症的免疫治疗取得了前所未有的进展，ICIs在现代肿瘤治疗中发挥着不可替代的作用。1980年艾利森教授首次发现细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）可以成为阻止T细胞攻击癌细胞的"刹车片"，2010年CTLA-4抗体开始正式投入临床治疗晚期黑色素瘤；程序性细胞死亡-1（programmed cell death-1，PD-1）于1992年问世，第1批PD-1抗体在2012年获得指美国食品药品监督管理局批准。如今这些免疫调节单克隆抗体已经成为非小细胞肺癌、头颈癌症、乳腺癌和胃肠道肿瘤等众多类型癌症的治疗方式之一，在越来越多的肿瘤中发挥着重要作用。免疫治疗的地位和临床效果与日俱增，ICIs在治疗宫颈癌方面的应用同样得到蓬勃发展。然而，癌细胞总是狡猾地演变出多种逃逸机制来逃避免疫细胞的识别和清除[9]，成为免疫系统根除癌细胞的巨大阻碍。免疫检查点作为机体发挥免疫功能过程中的调节因子，在肿瘤细胞的免疫逃逸过程中发挥着至关重要的作用[10]。宫颈癌中研究最多的免疫检查点有2类，即CTLA-4和PD-1/程序性细胞死亡-配体1（programmed cell death-ligand 1，PD-L1）。
CTLA-4是一种T细胞表面受体蛋白，承担T淋巴细胞负调节功能。CTLA-4主要表达在活化的T细胞表面，通过与抗原呈递细胞表面上的CD80或CD86结合，达到钝化抗原提呈细胞以及抑制T细胞增殖和活化的效果，从而下调免疫应答[11]。CTLA-4在不同人体内T细胞上的表达具有个体特异性，当CTLA-4表达过多时会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力[12]。基于CTLA-4的作用机制，阻断CTLA-4可以促进效应T细胞的活化并改善T细胞的活性抑制，从而增强T细胞的抗肿瘤免疫力[13]。在一项关于免疫介导转移抑制的动物模型实验中，放化疗联合抗CTLA-4免疫治疗可以使小鼠的生存率显著增加[14]。常见的治疗宫颈癌的抗CTLA-4抗体类型有伊匹木单抗和泽弗利单抗。
伊匹木单抗是一种人源性单克隆抗体，成分为免疫球蛋白1（immunoglobulin 1，IgG1）。伊匹木单抗与CTLA-4结合并阻碍后者与其配体CD80/CD86的相互作用，通过阻断CTLA-4的产生来增加T细胞的活化和增殖，促进T细胞介导的抗肿瘤免疫应答来发挥抗肿瘤作用[15]。大量临床数据均显示，伊匹木单抗联合放化疗已经成为治疗黑色素瘤和前列腺癌等原发性癌症的有效治疗方案[16]。在一项关于接受伊匹木单抗治疗的宫颈癌转移抑制研究中，32例患者的12个月总生存率（overall survival，OS）为90%，无进展生存率（progression-free survival，PFS）为81%[17]，这为治愈中晚期宫颈癌以及相关转移和复发带来巨大希望。在标准放化疗基础上联合伊匹木单抗免疫治疗在局部晚期宫颈癌女性中显示出免疫调节活性。对于宫颈癌复发和高风险转移的人群，在初次治疗以及新辅助治疗中能够增加抗肿瘤免疫细胞的功能，有望成为新型治疗选择。
复发性和转移性宫颈癌通常使用化学治疗或放射治疗，然而晚期宫颈癌患者从中获益有限，巨大的临床需求亟待满足，免疫联合治疗拥有很大的改善空间。在一项使用泽弗利单抗联合巴替利单抗治疗晚期宫颈癌的大型Ⅱ期临床试验研究中，接受治疗的患者显示出具有意义的持久药物治疗活性，其客观缓解率（objective response rate，ORR）为25.6%，mOS为12.8个月，总体疾病控制率（disease control rates，DCR）为52%[18]。泽弗利单抗联合治疗对于复发性或转移性宫颈癌患者具有较高的客观缓解率、持久的反应性以及可接受的安全性，这种新方案的应用展现出不容小觑的临床益处，值得进一步研究和评估。
PD-1是一类表达于多种免疫细胞上的跨膜蛋白，包括T淋巴细胞、B淋巴细胞、单核细胞、自然杀伤细胞和树突状细胞等。与CTLA-4相似，免疫细胞中的PD-1与肿瘤细胞中的PD-L1结合，导致免疫受体磷酸化，抑制T细胞免疫反应活性[19]。因此，长期暴露于肿瘤微环境中的T细胞在PD-L1的刺激下会逐渐失活，抑制PD-1和PD-L1信号可以恢复部分T细胞的反应活性[20]。随着免疫学的进展和生物技术的进步，发现肿瘤细胞上PD-L1的表达与多种肿瘤免疫治疗的反应性有关[21]。研究表明，PD-L1在宫颈上皮内瘤变和宫颈癌中表达过量，在正常宫颈组织中不表达；其中，PD-L1在宫颈鳞状细胞癌和宫颈腺癌中的表达率分别为55%~85%、64%[22]。因此，PD-L1作为宫颈癌的典型生物标志物，针对PD-1/ PD-L1轴的靶向治疗可以提高机体抗肿瘤免疫效应。
帕博利珠单抗是一种强效人源化IgG4单克隆抗体，与PD-1受体结合具有高特异性，它既可以抑制肿瘤增长，又能保持低毒性[23]。其可以结合T细胞上的PD-1受体，并阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，以保护T细胞的增殖和维持细胞因子的产生[24]。在KEYNOTE-028试验中，评估帕博利珠单抗在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中的安全性和有效性，结果显示，ORR为17%，中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为5.4个月[25]。作为晚期PD-L1阳性宫颈癌国内最常用的单抗之一，帕博利珠单抗显示出良好的抗肿瘤活性及安全性。其在复发性/转移性宫颈癌、阴道癌或外阴癌患者中的疗效是有希望的，值得进一步研究。
纳武利尤单抗与帕博利珠单抗组成相似，是一种针对PD-1的全人IgG4单克隆抗体。其作用机制与帕博利珠单抗类似，它可以与PD-1受体结合，缓解PD-1途径介导的免疫应答抑制[26]。在一项纳武利尤单抗单药治疗复发性或转移性宫颈癌Ⅱ期临床试验中，PFS为26.3%，mOS为21.9个月[27]。纳武利尤单抗的临床用药规范完善，相对缓解率更高，反应持续时间更长，安全性可控。研究发现，无论宫颈癌患者PD-L1状态如何，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗方案对复发和转移性宫颈癌均有效[28]。
西米普利单抗是一种PD-1阻断抗体，多用于治疗非小细胞肺癌和黑色素瘤，拥有较好的肿瘤反应率和持久性。由于复发性宫颈癌患者的预后较差，西米普利单抗已被初步证明在该人群中具有临床活性。根据EMPOWER-Cervical试验，西米普利单抗组的mOS为12.0个月，长于化疗组（8.5个月）；西米普利单抗组的ORR为16.4%，而化疗组为6.3%；西米普利单抗组的PFS也长于化疗组[29]。
现阶段，研究者想到利用Tetrabody技术将PD-L1单抗与CTLA-4单抗部分组合在一起，形成PD-1/ CTLA-4双特异抗体。相比单一抗体，双抗可以与PD-1和CTLA-4结合，同时阻断PD-1和CTLA-4 2个免疫检查点通路，并改善联合疗法的安全性和耐受性[30]。目前研究相对成熟的双抗类代表药物是卡度尼利单抗，它可介导T细胞表面PD-1和CTLA-4受体的内化，降低T细胞受体的表达水平，从而有助于逆转T细胞耗竭，恢复T细胞效应功能，实现对肿瘤细胞的杀伤。研究表明，肿瘤微环境中激活的巨噬细胞可通过分泌白细胞介素（interleukin，IL）-8和IL-6等炎症因子介导免疫抑制效应，而卡度尼利单抗无介导巨噬细胞分泌炎症因子的抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，可以减少免疫治疗带来的炎症反应[31]。
免疫治疗联合抗血管生成可以增效协同，如抑制T细胞功能、诱导肿瘤血管异常等。在一项II期试验中，45名晚期宫颈癌患者接受卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗（CLAP），mORR为55.6%，mPFS为8.8个月[32]；因此，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗在晚期宫颈癌可显著提高患者的客观缓解率，延长患者的无病生存期和总生存期，以及减少ICIs治疗随之而来的免疫抑制反应，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的毒性。除此之外，在另一项应用信迪利单抗联合安罗替尼治疗晚期宫颈癌的Ⅱ期研究中，治疗评估显示：完全缓解、部分缓解、疾病稳定和进展的发生率分别为9.1%、45.5%、45.5%和0%，PFS为54.5%，DCR为100%[33]；由此得到，信迪利单抗联合安罗替尼在持续性、复发性或转移性宫颈癌患者中表现出较好的疗效。
化疗可以释放肿瘤抗原、消除肿瘤细胞对免疫系统的抑制。目前化疗联合免疫治疗宫颈癌已经逐步完善成熟，取得了重要的进展。KEYNOTE-826研究入选了600例经治的持续性、复发性或转移性宫颈癌患者，按1:1比例随机分配至帕博利珠单抗联合化疗组和单纯化疗组，结果显示：帕博利珠单抗组的mPFS为10.4个月，安慰剂组为8.2个月；帕博利珠单抗组24个月时的OS为53.0%，安慰剂组为41.7%[34]。在接受化疗联合或不联合免疫治疗的宫颈癌患者中，帕博利珠单抗组的无进展生存期和总生存期明显长于安慰剂组。放疗通过直接诱导肿瘤细胞死亡、调节肿瘤细胞表型以及使肿瘤血管正常化等，达到免疫治疗的协同效应[35]。GOG-9929试验针对宫颈癌患者接受放化疗后辅助免疫治疗的安全性和有效性进行研究，在接受伊匹木单抗治疗后，患者体内的中枢和效应记忆T细胞群明显扩增，并且具有持续性[36]。以上数据表明，放化疗联合免疫疗法在局部晚期宫颈癌女性中显示出较强的免疫调节活性，适用于复发和转移风险高的人群。进一步阐明免疫联合治疗的机制以及完善相关药物方案对于开发其临床价值至关重要。
ICIs常见的药物不良事件包括皮肤过敏、胃肠道反应及肝脏和肾脏毒性等，内分泌失调、周围神经病变和注射部位破溃等相对少见。CTLA-4和PD-1的药物不良反应中，皮肤黏膜毒性是最常见也是最早出现的不良事件，包括四肢和躯干皮肤上的红斑性皮疹。其次，呕吐、腹泻、便秘和肠炎等消化道症状也很普遍，通常在治疗开始后4周显示[37]。除此之外，有证据表明ICIs也会促进垂体、肾上腺和甲状腺等内分泌疾病的产生，这时需要激素替代治疗[38]。
对于宫颈癌患者而言，使用免疫抑制剂后出现药物不良事件的概率很低。研究表明，CTLA-4相关药物不良事件随剂量的增加而增加，而PD-1相关药物不良事件与剂量关联不大。在使用CTLA-4抑制剂治疗的患者中，10%~20%患者会发生严重的免疫相关不良事件；而在使用PD-1抑制剂治疗的病例中发生率较低，维持在1%~2%[39]。综上所述，PD-1阻断剂比CTLA-4阻断剂的耐受性更好。
ICIs治疗可以改善许多宫颈癌患者的预后，但只有少数接受ICIs治疗的患者取得了持久的疗效。在接受ICIs治疗的宫颈癌患者中，有20~30%患者最终表现为肿瘤的复发和进展[40]。免疫治疗的耐药机制通常分为原发性耐药和获得性耐药。原发性耐药是指那些从开始就对ICIs治疗没有反应的病例；获得性耐药包括肿瘤患者在起初阶段对ICIs有反应，但随着治疗的推进变得抵抗的情况[41]。讨论为什么大多数宫颈癌患者对ICIs治疗没有反应或无法维持其反应是一个新颖的研究方向。
原发性耐药的耐药机制相对明确且能够预测，预测ICIs耐药最常用的生物标记物之一是肿瘤细胞上PD-L1表达的强度，另一个预测ICIs反应的生物标记物是肿瘤的突变负荷[42]。如果肿瘤中的关键信号通路被破坏，也会发生原发性抵抗[43]。除此之外，导致ICIs治疗原发性耐药的机制还涉及到肿瘤的微生物组学和表观遗传学，免疫分析表明，接受肠道微生物有利的患者粪便移植的无菌小鼠中，全身抗肿瘤免疫力增强[44]。与原发性抵抗有所不同，获得性耐药目前并没有得到很好地解释，产生获得性耐药的机制可能涉及肿瘤发生发展中的进化或基因选择。
大量评估宫颈癌免疫治疗相关安全性和有效性的临床研究取得了令人鼓舞的成果。多种单抗类药物不仅被用于宫颈癌临床治疗中，ICIs更在晚期转移性和复发性宫颈癌的治疗方面取得了突破性进展。随着这些临床研究的发现与进展，如何提高宫颈癌对ICIs治疗的反应率仍然是一个值得进一步探索的问题。ICIs与放疗、化疗的联合治疗是一种有效的治疗方法。目前，对宫颈癌ICIs治疗耐药抵抗的了解以及研究程度还远远不够，无法解释临床上存在的各种情况，包括患者的生物标志物状态和临床特征等，因此更好地了解原发性或继发性耐药对于确定治疗患者的最佳路径至关重要。
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