恶性肿瘤在全球范围内造成巨大负担，对公众健康构成威胁，是世界上最致命的疾病之一^[1]，根据世界卫生组织预测，到2030年，全球恶性肿瘤患者死亡率将增加80%^[2]。目前，肿瘤研究的重点是了解细胞转化和肿瘤进展的机制，用于开发新的标志物和疗法。肿瘤细胞的发生、增殖、血管生成、侵袭和凋亡等生物学过程依赖于周围的微环境。肿瘤微环境可通过促进血管生成影响肿瘤进展、招募反应性间质成纤维细胞、淋巴和吞噬细胞浸润、产生蛋白水解酶和重塑细胞外基质（extracellular matrix，ECM）发挥作用。肿瘤细胞转移是肿瘤进展的最后一步，是患者死亡的主要原因。它涉及肿瘤细胞从原发性肿瘤扩散到周围组织甚至远处器官，这是由细胞周期调节的复杂分子变化介导的^[3]。肿瘤细胞与肿瘤微环境相互作用的复杂分子机制在这一过程中起关键作用^[4]。肿瘤转移是多因素参与的过程，是预后不良的重要原因。与肿瘤转移相关的基因参与其中，其调控网络是近年研究的热点^[5]。虽然学者已发现多种基因、蛋白或细胞因子与肿瘤细胞的迁移相关^[6]，但由于基因数量众多，其上游、下游调控网络密集、复杂，因此肿瘤转移的机制、调控方式仍有许多未知领域^[7,8]。越来越多的证据支持ECM重塑蛋白酶，如基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）为癌症进展过程中微环境变化的重要介质。近年学者关注到基质金属蛋白酶家族（matrix metalloproteinases family，MMPs）在肿瘤中的表达特征，其主要作用方式为对ECM的降解，进而促进肿瘤细胞的迁移。

MMPs分为6类，即胶原酶、明胶酶、间质溶解素、基质裂解素、膜型和其他型。基质金属蛋白酶-19（matrix metalloproteinase-19，MMP-19）目前认为是其他型中的新成员，其表达水平可参与多种生理和病理过程^[9]。MMP-19具有MMPs的疏水信号肽序列、前肽区、催化活性区和羧基末端区。MMP-19的独立cDNA包括1个编码508个氨基酸的开放性阅读框。其基因定位于染色体的12q14，相对分子质量为53 000。研究显示基质溶素铰链区中有9个疏水氨基酸残基，能被长的酸性氨基酸片段取代^[10]。也有研究认为人类MMP-19的催化域中插入了半胱氨酸，且Oligoglutamate插入到铰链区和C-末端的尾端，独特的信号序列与对半胱氨酸的激活及锌离子的绑定有关^[11]。也有学者发现MMP-19的生物学特性不稳定，如受控于上游因子时的介导方式不同等^[10]，且前肽区的自动抑制序列对保持MMP-19的无活性酶原状态起重要作用，该区域与锌结合能活化MMP-19，因此认为MMP-19可能是MMPs家族的新亚类^[12]。本文主要对MMP-19在肿瘤中生物学特性的研究进展进行综述，以期为探讨肿瘤的发生发展，尤其是研究肿瘤细胞的侵袭和转移提供理论依据。

降解ECM是MMPs的经典作用^[13]。ECM主要由成纤维细胞分泌，具有：①结构蛋白，包括Ⅲ、Ⅳ型胶原、明胶和弹性蛋白；②蛋白聚糖；③黏连蛋白，包括纤连蛋白和层黏连蛋白等^[14]。MMP-19高表达时主要降解明胶、蛋白聚糖和纤连蛋白等，这点具有独特性。

细胞黏附分子（cellular adhesion molecules，CAMs）是细胞间连接的重要因子。学者关注比较多的是E-cadherin、EP-CAM和N-cadherin等^[15,16]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）与MMP-19有结合位点，二者共同作用的结果是对E-cadherin的调控，使肿瘤细胞的黏附力下降，肿瘤细胞呈失黏附状态，易于离开原发灶，并引起异质性的黏附力增强，使肿瘤细胞定植在远隔器官，形成转移瘤^[17]。MMP-19能分解蛋白聚糖和纤连蛋白，破坏细胞间的固有连接，降解细胞迁移的屏障。也有研究显示树突细胞、内皮细胞和纤维母细胞均能分泌MMP-19，这是血清中MMP-19的主要来源，对E-cadherin的表达形成较强的抑制作用。MMP-19表达增加与血管内皮生长因子的活化有关^[18]。其次，MMP-19能降解整合素等黏连分子，使细胞获得迁移的动能。MMP-19还能通过结合β-连环素（β-catenin）形成复合物影响肿瘤细胞的侵袭和迁移^[12,19]。实验发现MMP-19与N-cadherin具有协同作用，这又为进一步明确MMP-19的促转移机制提供了另一条途径。也有学者在器官纤维化的动物模型中发现MMP-19高表达可阻止组织器官纤维化的进展^[11]，关键是由于MMP-19对EP-CAM的影响^[20]。有研究显示抑制arginine能下调MMPs进而抑制胰腺癌细胞迁移、浸润和上皮-间质转化^[21]。有研究显示E-cadherin通过结合β-catenin可形成复合物，以完整的细胞黏附状态对细胞的黏附进行调控，防止肿瘤细胞播散。β-catenin作为Wnt-β-catenin通路的重要调控因子，与下游靶基因产物MMP-19可共同作用，调节肿瘤细胞的迁移，影响肿瘤发展。肿瘤组织中MMP-19与E-cadherin协调作用对促进恶性肿瘤细胞浸润的有重要价值，一方面源于上皮组织中E-cadherin含量下降，使细胞间黏附作用减弱，为细胞异位提供了必备条件^[22]；另一方面，MMP-19的高表达，使ECM的降解速度增加，为肿瘤细胞迁移起到促进作用。在两者的协同作用下，使肿瘤细胞的转移加速。在非小细胞肺癌组织学的实验中发现，肿瘤组织中MMP-19表达增加时伴随E-cadherin表达的下调，使肿瘤细胞脱离原发灶，随后黏附在ECM或原发灶周围组织，形成转移^[23]。也有学者在甲状腺乳头状癌和结肠腺癌^[24]中也证实了MMPs与E-cadherin的关系，并预示两者的共同作用对于肿瘤的发生发展具有调控效果^[25]。

细胞异型增殖是肿瘤生长时重要的生物学行为，其受控于多种促肿瘤增殖基因。目前已发现多种调控细胞增殖的基因，如增殖细胞核抗原、细胞周期蛋白D1（CyclinD1）等。MMPs家族也具有调控肿瘤细胞增殖的作用。Zhong等^[26]发现囊性纤维化跨膜转导调节因子通过MMP-2对胶质瘤细胞的增殖发挥作用。由于肿瘤生长过程中增殖促进因子与抑制因子是动态平衡，而MMPs有可能是破坏该信号通路平衡的关键分子。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）介导的上游和下游靶基因对维持细胞增殖平衡有重要作用，而上皮细胞异型增殖时出现的基因突变位点常与TGF-β的转录区相关，当MMP-2、MMP-9和MMP-19活化TGF-β信号转导通路，启动多基因联动促进肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移^[27]。也有研究发现has-circ-0005556/miR-4270/ MMP19轴通过竞争内源性RNA机制参与胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭^[28]。有研究证实EGFR在恶性肿瘤中的表达升高，作为细胞增殖始动因子，能调控CyclinD1的信号通路，而MMP-19能干扰EGFR调控CyclinD1，影响肿瘤细胞的失控性增生^[29]。有研究表明MMP-19能调控B淋巴细胞瘤-2表达，通过抑制肿瘤细胞凋亡引起细胞增殖加速。在小鼠肺纤维化模型中发现沉默MMP-19后能促进肺纤维化的形成，在调控ECM的同时，促进成纤维细胞的增殖^[30]。肿瘤细胞生成的MMP-19释放到细胞外时，能进入到血液和组织液中，这对ECM，尤其是明胶和纤连蛋白的调控是全身作用，能为肿瘤增殖和ECM的降解提供空间。MMP-19也能通过介导重组人激肽释放酶10和组织蛋白酶D信号通路实现对肿瘤细胞增殖及凋亡的调控^[31,32]。因此关注MMP-19介导的下游相关的增殖调控因子，对研究MMP-19调控细胞增殖的意义可能更明显。

MMPs家族的部分成员与间质血管新生有关，包括MMP-2、MMP-9、MMP-11和MMP-19。由于血管生成是肿瘤形成和转移的重要因素，因此，基于MMPs调控的血管生成机制也初见端倪。研究认为MMP-19在人正常的上皮细胞中少量表达没有促进血管新生的功能，可在有些肿瘤中高表达之后，能通过蛋白水解作用影响缺氧诱导因子的生成。MMP-19是上游调控因子，对下游多种靶向因子进行介导，尤其是对VEGF进行调控使间质的血管内皮细胞增生繁殖，在机械性因素的作用下形成血管并具有功能，肿瘤细胞易于进入新生血管，这为肿瘤细胞的迁移提供了直接通路^[33]。Li等^[34]发现miR-486-5p通过调控MMP-19促进心肌梗死后的血管新生，认为MMP-19对下游血管诱导因子的调控是其重要机制。也有学者发现线粒体ATP合成酶基因ATP5A1的高表达能显著增加先天免疫应答、血管生成和胶原分解代谢过程相关基因表达水平，包括MMP-2和MMP-19表达量的增加^[35]。也有学者认为MMP-19可能具有双重作用，尤其是对肿瘤间质微血管生成的双向调控作用，因此MMP-19调控血管生成可能具有器官特异性及疾病特异性。但是在结肠癌及胃腺癌，MMP-19的高表达状态对间质血管内皮的增生繁殖有促进作用，之后在血流的冲击作用下形成新的管腔后具有生物学功能，肿瘤的氧和营养供应增强，MMP-19的此种作用与在幼稚组织和细胞中的作用是相同的^[36]。刘时飞等^[37]应用免疫组化方法检测结直肠腺癌组织中MMP-19的表达，发现MMP-19在肿瘤中的阳性表达率明显增高，提示MMP-19在肿瘤形成和进展中具有促进作用，并认为MMP-19可能通过胰岛素样生长因子信号途径（insulin-like growth factors，IGFs）调控肿瘤细胞的增殖和微血管生成。MMP-19可能也是直接调控内皮细胞迁移和增殖的因子，直接调控血管新生。MMP-19与VEGF间可能具有双重作用^[38]，即当MMP-19处于低表达状态时使肿瘤间质的新生血管生成增加，有助于肿瘤细胞的营养供给；而在部分不同分化和不同的肿瘤类型中，MMP-19高表达时对VEGF起抑制作用，可能是MMP-19通过蛋白水解作用影响缺氧诱导因子的表达，产生内源性血管生成抑制剂，影响血管内皮细胞的增殖^[37]。MMP-19的调控可能是细胞因子调控动态平衡的结果，在肿瘤形成过程中是短暂性事件，MMP-19对于VEGF的作用仍需进行深入研究。

生物信息分析发现能与MMP-19结合的微小RNA（microRNA，miRNA）有几百种，在应用实验验证过程中也证实了一些基于miRNA/MMP-19调控的生物学作用通路。miR-486-5p是MMP-19上游的重要因子，对损伤后修复中的血管生成有调控作用。有学者测试早期生活压力与miRNAs的表达及对抑郁发生的影响，发现环境改变能逆转miR-29b-1-5p和miR-301b-3p的下调，而促分裂原活化的蛋白激酶6（mitogenactivated protein kinase 6，MAPK6）和MMP-19呈持续上调状态，认为是急性应激状态时miR-29b-1-5p和miR-301b-3p调控的MAPK6和MMP-19通路发挥了重要作用^[39]。有学者在骨关节炎的研究中发现miR-193b-3p是人类软骨细胞中的MMP-19重要调节因子，对此通路的干预能降低骨关节炎炎症反应的程度^[40]。MMP-19对肿瘤细胞的作用也可通过多种受控的miRNA完成^[41]。有学者发现miR-126不仅能通过介导MMP-19调控非小细胞肺癌的凋亡和细胞迁移，还发现检测术后组织中miR-126和MMP-19的表达状态对评价非小细胞肺癌预后有一定价值，二者也可能是非小细胞肺癌早期筛查的重要指标之一^[42]。Tian等^[43]也通过肺癌的研究，发现miR-16能通过下调MMP-19抑制肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭。miR-192-5p具有抑制肿瘤进展的作用，主要是通过调控MMP-16和MMP-19实现的^[44]。miR-193b能调节4种以上的转录因子（ETS-1、RELB、MAX、NF）。叉头蛋白P3（forkhead protein P3，FOXP3）通过转录作用调控MMP-19促进肿瘤细胞的侵袭和转移，其机制与FOXP3直接结合到MMP-19的启动子区有关，两者共同的上游因子为miR-22-3p^[45,46]。Sun等^[47]在肺癌脑转移的实验研究中，发现miR-4270在病变中低表达，miR-423-3p在病变中表达上调，且miR-423-3p的高表达水平与肺癌脑转移的发生率一致，miR-4270和MMP-19、miR-423-3p与MMP-19有相关性，认为miR-4270、miR-423-3p可能是判断肺癌脑转移重要的预后因子。

血清学检测相关指标对于肿瘤的诊断、临床处理及预后的价值更大。积极开拓MMP-19在血清中表达的临床应用可能更有意义。正常健康机体血清中有MMPs的微量表达，多项实验表明MMP-2、MMP-9、MMP-14和MMP-19在结肠癌、肺腺癌和胃腺癌等肿瘤患者血清中高表达，其可能与组织中的表达具有协同效应。近年关注的血清中外泌体RNA也对调控MMPs有作用^[48,49,50]。血清外泌体miR-452对MMPs的调控是近年在胃肠道恶性肿瘤基础研究中的重要方向^[51]。同样可溶性MMPs家族成员的血清学检测可以诊断脑梗死、神经细胞损伤及感染性疾病^[52]。Qin等^[53]发现口疮患者的机体存在着异常的免疫调控，并发现包括MMP-19在内的多种血清因子异常表达，认为血液环境改变是口疮发生的重要因素。Gueders等^[54]发现MMP-19在哮喘患者血清中的表达升高能引起肺实质中表达白细胞介素-33受体的细胞数量增加及血清中免疫球蛋白G、白细胞介素-33和嗜酸粒细胞趋化蛋白eotaxin-1的水平上调，认为MMP-19可能通过阻止肌腱蛋白的积累而作用于辅助型T细胞2细胞，调节炎症的稳态。因此，MMP-19在非肿瘤中的作用机制可以为研究其在肿瘤中作用的生物学特性提供思路。

MMPs在肿瘤生长、侵袭和转移的多步骤过程中起着复杂而关键的作用。它们可以通过降解ECM蛋白来重塑ECM，从而促进肿瘤的发展。然而，MMPs的一些成员在肿瘤进展的不同阶段发挥着相互冲突的作用，这取决于各种因素，如肿瘤阶段、肿瘤部位、酶的定位和底物情况。因此，确定哪些MMPs是目标，何时抑制它们是研究人员在该领域面临的一个主要问题。由于MMP-19的生物学特性较多，MMP-19不仅对降解ECM有重要作用，还能调控其他生物学功能。基于MMP-19为中心的调控是后续基础研究中要解决的重要问题，但是目前的研究也注意到，MMP-19在肿瘤细胞、肿瘤细胞周边的部分间质细胞阳性表达时，其表达模式及表达的强弱并不完全相同，这种特征是MMP-19对上皮间质转化调控的客观表现？还是MMP-19对肿瘤细胞出芽作用时的一种独特现象^[55]？相信基于新的分子生物学技术及对MMP-19更深入的实验，有望解决目前研究中的多个问题，这不仅对阐明肿瘤迁移的机制提供更多依据，还对基于恶性肿瘤中MMP-19为靶点的药物开发提供重要支撑。