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青少年发病的成人型糖尿病(maturity onset diabetes of the young, MODY)是一种由单个基因突变导致的特殊类型糖尿病。其特征性表现为：发病年龄早；常染色体显性遗传；至少5年内不依赖胰岛素治疗，无酮症倾向。迄今为止已发现14种基因与MODY有关，其中HNF1α-MODY较为常见，笔者在此报道3例南京鼓楼医院内分泌科确诊的具有显著临床异质性的HNF1α-MODY病例。
病例1：女性，26岁，因"发现血糖升高1个月"于2018年7月26日入院。患者1个月前因恶心、呕吐于当地医院就诊，测随机血糖17.4 mmol/L，尿常规示酮体+++，尿糖+++，糖化血红蛋白A1c(HbA1c)12.0% ，胰岛自身抗体阴性，诊断为"糖尿病，糖尿病酮症"，强化降糖后应用门冬胰岛素30早10 U晚8 U皮下注射，联合沙格列汀5 mg，每日1次，及阿卡波糖50 mg，每日3次控制血糖，血糖控制一般，伴视物模糊、尿泡沫增多、四肢麻木。为进一步明确诊断并调整血糖来院就诊。患者有糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及周围神经病变病史，出生发育史正常，母亲无妊娠期高血糖，无糖尿病家族史，已婚未育。查体：体重指数(BMI)20.47 kg/m2，无胰岛素抵抗体征(表1)。应用MODY概率计算器(MODY probability calculator, MPC)[1]计算阳性预测值(PPV)为4.9%，基因测序发现HNF1α基因存在致病突变(图1及表2)，既往已有文献报道，为热点突变[2]。患者有眼科手术指征，继续应用胰岛素降糖治疗，随访期间因糖尿病视网膜病变于外院多次行手术治疗，复查HbA1c 4.8%，无心慌、多汗等低血糖表现，在当地医师指导下调整胰岛素剂量。
注：箭头表示先证者；圆圈表示女性，方框表示男性，空心框表示血糖正常，实心框表示临床诊断糖尿病，斜杠为去世个体，例3中Ⅲ-1及Ⅱ-6存在相同突变。例1~3突变分别位于第4外显子、第5外显子、第1外显子编码区
患者临床资料
患者临床资料
| 项目 | 例1 | 例2 | 例3 |
|---|---|---|---|
| 年龄(岁) | 26 | 27 | 16 |
| 起病年龄(岁) | 26 | 21 | 12 |
| BMI(kg/m2) | 20.47 | 26.31 | 19.74 |
| 起病方式 | 酮症 | "三多一少"症状 | 无症状 |
| HbA1c(%) | 7.5 | 5.4 | 12.1 |
| 尿糖(+/-) | + | +- | ++++ |
| 空腹C肽(pmol/L) | 210 | 743.4 | 651.3 |
| 餐后2 h C肽(pmol/L) | 710 | 2 697 | 1 070 |
| HOMA-IR | 0.48 | 1.82 | 1.39 |
| HOMA-β(%) | 45.1 | 71.2 | 145.0 |
| TG(mmol/L) | 1.15 | 4.24 | 1.28 |
| LDL-C(mmol/L) | 2.55 | 2.09 | 1.34 |
| HDL-C(mmol/L) | 1.01 | 0.88 | 0.92 |
| UACR(mg/g) | 843.1 | 11.8 | 37.2 |
注：BMI：体重指数；HbA1c：糖化血红蛋白A1c；HOMA-IR：稳态模型评估-胰岛素抵抗指数；HOMA-β：稳态模型评估-胰岛素分泌指数；TG：甘油三酯；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；UACR：尿微量白蛋白与肌酐比值
MPC计算及基因检测结果
MPC计算及基因检测结果
| 项目 | 例1 | 例2 | 例3 |
|---|---|---|---|
| PPV(%) | 4.9 | 75.5 | 75.5 |
| 基因突变 | c.865dupC | c.961C>A | c.323T>C |
| 氨基酸改变 | p.G292Rfs*25 | p.R321S | p.L108P |
| 正常人群中频率 | 0.00190 | - | - |
| 突变判读 | 移码突变PVS+PS1[3] | 错义突变PM2+PP3 | 错义突变PS1[2]+PM2+PP3 |
| 家系验证 | 未进行 | 父亲该位点无变异，母亲未收样 | 父亲该位点无变异，母亲该位点杂合变异 |
注：MPC：MODY概率计算器；PPV：MODY阳性预测值，对于起病6个月内应用胰岛素的人群而言，PPV>5%可建议行基因检测，对于起病6个月内未使用胰岛素的人群，PPV>20%时建议行基因检测；PVS：零效突变(移码突变)，可致基因功能丧失；PS1：既往文献已有该位点致病性报道；PM2：在正常人群数据库中的频率为-，为低频变异；PP3：生物信息学蛋白功能预测软件SIFT、PolyPhen _2、REVEL均预测为致病
病例2：女性，27岁，因"口干、多饮、多尿6年"于2019年3月13日门诊就诊。患者6年前因口干、多饮、多尿症状于当地医院就诊，测空腹血糖8.72 mmol/L，餐后2 h血糖14 mmol/L，HbA1c 5.9%，胰岛自身抗体阴性。诊断为"2型糖尿病"，初予以二甲双胍0.5g，每日3次降糖，血糖控制不佳，后改为四针方案(具体不详)。为进一步调整血糖来医院就诊。患者已婚已育，既往有脂肪肝病史，父亲及外祖父有糖尿病，患者父亲45岁时诊断为2型糖尿病，体型超重(BMI 26.26 kg/m2)，通过饮食及运动降糖，测HbA1c 5.9%，空腹C肽1 793 pmol/L，餐后2 h C肽6 514 pmol/L，合并高甘油三酯(TG)血症(TG 9.01 mmol/L)。查体：BMI 26.31 kg/m2，腰围80 cm，臀围92 cm，无胰岛素抵抗体征。应用MPC计算PPV为75.5%，基因测序发现患者HNF1α基因存在致病突变，父亲突变阴性。调整降糖方案为格列齐特60 mg，每日1次联合二甲双胍1.0 g，每日2次，半年后随访空腹C肽1 269 pmol/L，餐后2 h C肽2 233 pmol/L，HbA1c 6.1%，随访期间未发生低血糖事件及糖尿病并发症，BMI及TG均较前降低。
病例3：女性，16岁，因"体检发现血糖升高4年"于2019年1月16日入院。患者4年前体检时发现空腹血糖10 mmol/L，当地医院查HbA1c 12.1%，胰岛自身抗体阴性，诊断"糖尿病"，予以胰岛素降糖(具体不详)，后家属自行调整为二甲双胍0.25 g，每日3次降糖，血糖未监测。复查空腹血糖10.73 mmol/L，HbA1c 12.3%，为进一步调整血糖住院治疗。患者母亲、舅舅及表哥均有糖尿病，患者母亲体型偏瘦(BMI 18.8 kg/m2)，43岁时诊断糖尿病，口服二甲双胍降糖，HbA1c 6.5%，有高脂血症及席汉综合征，应用他汀类药物调脂、激素替代治疗。查体：BMI 19.74 kg/m2，腰围73 cm，臀围91 cm，无胰岛素抵抗体征。应用MPC计算患者PPV为75.5%，基因测序发现患者HNF1α基因突变，母亲存在相同杂合突变。严密血糖监测下调整治疗为格列齐特30 mg，每日1次口服，动态血糖监测葡萄糖平均值8.3 mmol/L，标准差2.5 mmol/L，变异系数30.2%，无低血糖事件，平均葡萄糖波动幅度(MAGE)为6.4 mmol/L。予以加强饮食及运动指导。
HNF1α基因位于染色体12q24.2，其基因突变分布于启动子及10个外显子区，大部分(83%)突变位于外显子1～6[4]。目前认为HNF1α基因突变通过单倍体不足及显性负效应导致HNF1α-MODY的发生，其中前者可能是导致MODY发生的主要原因[5]。HNF1α突变不仅可导致β细胞增殖减少，还能影响葡萄糖转运、糖酵解以及葡萄糖刺激的ATP产生，进而影响ATP敏感的钾离子通道开放，导致细胞膜去极化减弱，电压门控钙离子通道开放受到影响，最终干扰胰岛素分泌，导致MODY的发生[6,7]。目前已存在超过1 200个家庭的400多个HNF1α基因突变[8]，白种人中较常见，亚洲人群相对少见。本文报道的例1及例3患者HNF1α基因突变既往已有文献报道，其中例1患者c.865dupC为热点突变，在HNF1α突变中最为常见[2]，且易产生自发突变，中国一项研究中该突变占HNF1α基因突变的37.5%[9]。例2患者突变c.961C>A既往未见报道，患者父亲该位点未发生突变。
患者临床特征呈现较大差异，考虑与既往治疗、病程、基因突变的位置及类型有关。3例患者既往治疗方式不一，血糖控制情况与糖尿病病程影响了高糖毒性作用时间，但其中病程最短(1年)的患者胰岛功能较差，糖尿病并发症较多，其临床异质性可能与基因突变的位置及类型关系更密切。在起病方式上，约25%的HNF1α-MODY患者初期可出现典型的"三多一少"症状，但大多数患者无上述临床表现，仅出现餐后血糖升高[10]，通常不伴有酮症。本文报道的例1患者以酮症起病，这可能与HNF1α基因下调胰岛β细胞对葡萄糖转运蛋白-2、L-丙酮酸激酶、醛缩酶B、α-酮戊二酸脱氢酶及线粒体解耦联蛋白1等蛋白表达，引起糖利用障碍及生酮增加有关[11]。此外，治疗不当且依从性较差的个体也可能会发生酮症酸中毒[12]。研究提示，起病时有临床症状的个体，血糖、HbA1c及BMI水平更高，高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)水平更低，且在较短病程后使用胰岛素的频率更高[10]。在诊断年龄方面，HNF1α突变的遗传外显率高，63%的携带者发病年龄小于25岁[8]。影响二聚体化结构域或DNA结合结构域的突变患者起病年龄较低，截短突变较错义突变患者起病年龄更低[4]；而宫内暴露(突变由母亲遗传且存在妊娠期高血糖)可导致起病年龄提前约12年[13]。本文报道的患者起病年龄12～26岁不等，例3患者起病年龄最早，12岁起病，其HNF1α基因的二聚体化结构域发生了错义突变c.323T>C，患者母亲存在相同突变。在家族史方面，作为常染色显性遗传病，MODY患者通常有明确的糖尿病家族史，数据提示MODY患者有家族史的概率比1型糖尿病(T1DM)高20倍以上，部分MODY患者可能无糖尿病家族史，考虑可能与以下因素有关：(1)HNF1α-MODY新发突变的概率可能比预期更频繁[14]。(2)患者家属因临床症状及体征轻微未引起重视，暂未诊断糖尿病。本文报道的例1患者无明确的糖尿病家族史，且年轻起病、胰岛功能较差、酮症起病、体型瘦弱等临床表现与T1DM有重叠，为诊断带来了一些挑战。因此，临床上对于无糖尿病家族史、临床表现不典型的"T1DM患者"，仍需考虑到MODY的可能性。此外，超重和肥胖的流行也为MODY的诊断带来了一定的挑战，可以出现在任何糖尿病类型中[15]，MODY亦不例外，例2患者即表现为超重，BMI 26.31 kg/m2。因此，超重、肥胖、胰岛素抵抗均不能作为MODY的排除条件。
HNF1α-MODY患者胰岛功能较正常人群稍差，但其胰岛功能下降是进行性的，部分患者可出现严重的胰岛素分泌衰竭，例1患者在诊断时已出现胰岛功能明显衰竭，空腹C肽仅210 pmol/L，其严重临床表型考虑与以下因素相关：(1)患者基因突变为零效突变，蛋白功能丧失。(2)患者诊断时间滞后，未及时诊治导致其长时间高血糖水平，葡萄糖毒性进一步促进了胰岛功能衰退。HNF1α突变可引起近端肾小管重吸收葡萄糖减少，肾脏葡萄糖阈值降低，进而出现尿糖阳性，且常早于β细胞胰岛素分泌缺陷[2]，3例患者均出现不同程度的尿糖阳性。HNF1α-MODY患者通常伴有低超敏C反应蛋白(hs-CRP)、低载脂蛋白M水平以及低HDL-C水平，但在部分患者，由于同时存在炎性反应或代谢异常，这些经典表现可能不存在[15,16]，本文报道的3例患者HDL-C水平均偏低，而例2患者甚至合并高甘油三酯血症。在并发症方面，HNF1α-MODY患者微血管并发症的发生频率与T1DM及2型糖尿病(T2DM)患者相似，例1患者已出现严重糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病周围神经病变等并发症。尽早明确诊断，及时采取合理治疗，对血糖控制、延缓并发症的发生发展、改善生活质量十分重要。
在治疗方面，HNF1α-MODY患者大多对低剂量磺脲类药物敏感，例3患者单用格列齐特降糖，例2患者体型超重，应用格列齐特联合二甲双胍降糖，血糖均较前平稳，例1患者因胰岛功能衰竭及手术需求未停用胰岛素治疗。非磺脲类促泌剂对HNF1α-MODY患者也有较好的降糖作用且低血糖风险更低，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂及二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂对HNF1α-MODY患者降糖效果尚可且不增加低血糖事件，钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂由于其不依赖胰岛素的降糖作用，也可用于HNF1α-MODY患者的联合治疗[17]。部分突变患者可呈现出非典型的药物反应，携带c.1522G>A, c．618G>A及c.376C>G突变的患者对磺脲类药物敏感性较差[18,19,20]。因此，对新发突变患者进行磺脲类药物转化治疗需在严密血糖监测下进行，对磺脲类药物进行次数调整和剂量滴定后如仍出现低血糖现象，可考虑应用非磺脲类短效促泌剂治疗。对于合并超重、脂代谢异常、饮食控制较困难的患者，在治疗方案中保留磺脲类药物的同时，可以考虑联用二甲双胍、GLP-1受体激动剂及DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂等降糖药物。而对于胰岛功能较差、临床表型偏向T1DM，尤其是有手术需求的患者，不建议停用胰岛素治疗。由于HNF1α-MODY患者胰岛功能进行性减退，随着病程进展，最终需应用胰岛素。尽管考虑患者临床特点及转归的差异与突变位置及类型有关，其影响仍需进一步完善功能试验，尚不能指导具体治疗。鉴于HNF1α-MODY发病人数较少，目前药物治疗经验仍不充足，有待相关研究进一步探讨。
MODY是异质性疾病，同一MODY亚型因突变基因不同，在临床特征及治疗转归上可表现出巨大差异，部分患者表现为非典型症状，这不仅给MODY的诊断带来一定挑战，也要求在治疗上更加注重个体化。
所有作者均声明不存在利益冲突
