双膦酸盐与骨组织羟基磷灰石中的钙离子有高度亲和力，它吸附于骨组织表面，被破骨细胞吞噬，导致破骨细胞凋亡，抑制骨吸收。基于这一特性，双膦酸盐常被用于治疗骨质疏松症、Paget病、高钙血症等疾病[1]。随着双膦酸盐在临床中的大量运用，关于其在适应证以外疾病的治疗中获益报道不断增多，这其中就有关于骨缺血性坏死的治疗获益。现就四川大学华西医院内分泌代谢科收治的1例严重骨质疏松症合并膝关节骨梗死的患者在使用双膦酸盐治疗骨质疏松症过程中发现其对骨梗死获益进行报道。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
双膦酸盐与骨组织羟基磷灰石中的钙离子有高度亲和力，它吸附于骨组织表面，被破骨细胞吞噬，导致破骨细胞凋亡，抑制骨吸收。基于这一特性，双膦酸盐常被用于治疗骨质疏松症、Paget病、高钙血症等疾病[1]。随着双膦酸盐在临床中的大量运用，关于其在适应证以外疾病的治疗中获益报道不断增多，这其中就有关于骨缺血性坏死的治疗获益。现就四川大学华西医院内分泌代谢科收治的1例严重骨质疏松症合并膝关节骨梗死的患者在使用双膦酸盐治疗骨质疏松症过程中发现其对骨梗死获益进行报道。
患者，女性，63岁，主因"反复腰腿疼痛14年"入院。患者于2006年因"特发性血小板减少性紫癜"使用大剂量激素治疗(强的松每日12片间断服用约1年的时间)后出现腰背部及腿部疼痛，逐渐加重至不能行走，就诊于华西医院内分泌代谢科后诊断为严重骨质疏松症，予以阿仑膦酸钠片、阿法骨化醇及钙尔奇D3治疗后疼痛症状缓解。6年前(2014年)无明显诱因出现双膝关节疼痛明显伴活动受限，完善CT及MRI(磁共振成像)提示膝关节上方股骨远端骨质破坏，髓腔内密度不均成地图样改变，多系骨梗死(图1)。收入内分泌代谢科后予以唑来膦酸(密固达)、普通维生素D3、钙尔奇D3和阿法骨化醇治疗后双膝关节疼痛逐渐缓解。此后患者分别于2015年9月24日、2016年10月14日、2017年12月13日、2019年2月28日及2020年5月30日，先后共6次输注唑来膦酸抗骨质疏松治疗。经治疗后患者双膝及腰背部疼痛明显缓解(VAS评分0分)，双膝活动自如。2020年5月复查MRI提示：右股骨远端、右侧髌骨内见不规则地图样混杂信号影，与2014年比较，水肿影消失，病灶缩小且边界清楚(图2)。患者经过6年唑来膦酸治疗，双能X线吸收检测法(DXA)骨密度提示腰椎骨密度能够维持并较前有一定增长(图3)，L1-4平均值增加2.5%，股骨颈及全髋分别降低约8.7%和7.8%。骨转换标志物也控制在较低水平(表1)，从中也可以观察到唑来膦酸对于骨吸收的抑制作用远大于对骨形成的抑制。
注:MRI:磁共振成像
注:MRI:磁共振成像
注:双能X线吸收检测法
2014—2020年输注唑来膦酸之前及之后的骨转换指标
2014—2020年输注唑来膦酸之前及之后的骨转换指标
| 输注唑来膦酸时间 | CTX(ng/ml) | BALP(μg/L) | ||
|---|---|---|---|---|
| 输注唑来膦酸前 | 输注唑来膦酸后 | 输注唑来膦酸前 | 输注唑来膦酸后 | |
| 2014年04月 | 0.437 | — | — | — |
| 2015年09月 | 0.384 | 0.064 | 12.23 | 11.21 |
| 2016年10月 | 0.370 | 0.069 | 10.85 | 10.31 |
| 2017年12月 | 0.283 | 0.069 | 12.91 | 12.01 |
| 2019年02月 | 0.253 | 0.060 | 10.73 | 10.89 |
| 2020年05月 | 0.199 | 0.035 | 9.58 | 8.85 |
注：CTX：Ⅰ型胶原交联C-末端肽(参考值范围：0.556~1.008 ng/ml)；BALP：骨特异碱性磷酸酶(参考值范围：11.4~24.6 μg/L)
唑来膦酸作为抗骨质疏松一线用药，其疗效已得到国内外大量研究证实。一项有275个国家、239个研究中心参加的、共纳入7 736例绝经后骨质疏松妇女的HORIZON-PFT研究显示，与安慰剂组比较，唑来膦酸组(每年1次唑来膦酸5 mg静脉滴注，疗程3年)椎体、股骨颈及全髋骨密度均有显著增加，分别较基线提高6.7%、5.0%和6.0%[2]。然而也有部分研究结果显示使用唑来膦酸后腰椎骨密度的增长要好于髋部及股骨颈，且对于使用次数较多的患者，治疗后的第4、5年，腰椎及髋部骨密度均有下降趋势[3,4,5]。这与笔者的病例基本一致，但该病例未见股骨颈及髋部骨密度的增加，考虑由于下肢疼痛及膝关节骨梗死的发生，使得活动及负重减少，导致骨骼呈现类似于废用性骨丢失的病理变化，加之随着增龄，骨质存在进一步的流失。
骨梗死是指由于干骺端或骨干的骨细胞及骨髓细胞血供中断，从而发生缺血、坏死引起的病理改变。《股骨头坏死临床诊疗规范》提出：有或无高危因素，有或无临床症状和体征，符合下述检查之一即可诊断股骨头坏死：(1)X线片：坏死灶被硬化带包绕，节段性塌陷，新月征，股骨头塌陷但关节间隙维持。(2)MRI：T1WI，带状低信号；T2WI，双线征；T2WI抑脂，坏死灶周缘高信号带；T2WI抑脂，股骨头、颈除病灶区外骨髓水肿，且T1WI为带状低信号。(3)CT：轮廓清晰的坏死灶，软骨下骨折[6]。其中骨梗死的诊断为：MRI示长骨骨干或干骺端骨髓呈地图样改变，晚期CT及X线片示骨髓钙化或骨化影。骨梗死后骨修复未造成骨组织在X线上的密度发生改变时，X线平片和CT不能发现，随后由于梗死灶周围充血水肿、新生骨形成而导致骨质疏松并夹杂硬化带，X线和CT无特征性，不能排除化脓性感染和某些恶性肿瘤，而MRI对骨髓病变敏感性高，为诊断急性骨梗死的首选方法[7]。本病例的诊断依据临床症状、病史及MRI结果。
对于该病的治疗目前没有统一的标准，主要为手术治疗[8,9]，部分选择以口服非甾体类消炎止痛药缓解症状为主的保守治疗。郑桂敏等[10]报道了3例结缔组织病合并膝关节梗死的患者，给予抗骨质疏松、活血、改善骨代谢等治疗有一定效果，但文章中并未提及抗骨质疏松治疗方案。国外类似存在骨缺血坏死疾病的患者，使用双膦酸盐后症状及骨骼影像学也得到了较理想的改善，从而避免后续手术治疗。Maslin等[11]报道了1例静脉输注唑来膦酸治疗膝关节一过性骨质疏松的患者，使用药物后患者疼痛明显改善，治疗2个月后MRI提示骨髓内水肿完全吸收。其他的类似病例报道还有髋关节短暂性骨质疏松症的治疗，主要使用双膦酸盐(唑来膦酸盐、阿仑膦酸盐、帕米膦酸盐和伊班膦酸盐)，所有这些治疗均使疾病完全缓解，认为双膦酸盐通过抑制骨转换和发挥局部抗炎而起作用。发生于膝关节周围的骨坏死多见于以下3种情况：膝部自发性骨坏死(SPONK)、继发性膝骨坏死(即骨梗死，多见于酒精中毒、长期类固醇治疗)和关节镜检查后膝关节骨坏死[12,13,14]。Jureus等[15]等对17例SPONK患者使用阿仑膦酸钠治疗的临床观察中发现：17例患者中有10例没有发展为严重的骨关节炎，4例患者仅有轻微的骨关节炎而没有关节结构的塌陷，3例患者存在关节表面塌陷，在这3例患者中，两例(因药物不良反应而未能达到至少6个月的治疗时间，其中1位患者仅服药1次)后续进行了外科手术治疗；第3位患者在双膦酸盐治疗期间(6个月时)迅速出现关节塌陷和骨关节炎，但由于症状较轻而未进行手术治疗。这一治疗效果好于之前的观察：同一医院的另一项研究[16]，纳入40例SPONK患者，膝关节坏死相似但未经治疗，其后续关节炎的严重程度、需手术治疗的患者例数均高于双膦酸盐治疗者。王竣等[17]用唑来膦酸治疗早期膝关节骨坏死，结果显示：对于大部分早期的SPONK患者(Mont Ⅰ期及Ⅱ期)，治疗后4周可以显著减轻患者的疼痛及改善膝关节功能，24周内持续发挥作用，且能够改善骨髓水肿情况、抑制或延缓骨坏死的进展。一项针对印度人群SPONK的前瞻性研究显示：非甾体抗炎药(NSAIDs)和双膦酸盐的联合治疗在一年的时间内显示出较好的效果[18]。
双膦酸盐治疗骨缺血坏死性疾病是否有理论基础？在一项研究Legg-Calve-Perthes病的动物实验中观察到，手术诱导股骨头缺血坏死的小鼠，在术前和术后使用唑来膦酸可以抑制骨吸收，减少骨密度的丢失，并且干骺端的原发性海绵窦得以保留，几乎能够完全保存股骨头结构，使得重建正常的股骨头成为可能。在骨坏死状态下，降低骨转换率可以改善骨修复[19]。骨无菌性坏死(即骨梗死)时，所有细胞死亡，但无机小梁网仍然保持完整。发生骨坏死后，周围活组织的细胞开始向坏死区侵入，一旦血管重建，成骨细胞和破骨细胞便开始重塑死骨。如果坏死和随后的重塑发生在骨骼的低应力部分，则病变可能会愈合而不出现大的问题。如果重塑发生在高负重区域，例如在关节的软骨下骨中，则重塑骨的机械强度可能会暂时降低，从而使骨塌陷。而使用抗骨吸收药物后，可以避免骨及关节在高应力环境中重塑时塌陷，并保持关节线的结构，新骨将覆盖剩余的骨小梁，并显著增加骨体积分数，骨重塑可以使得软骨下骨强度立即增强而不是像通常一样发生不稳定的骨强度减弱[20]。在小猪缺血性骨坏死模型中，局部或全身给予伊班膦酸治疗，在缺血性坏死修复的早期阶段使骨骺的小梁结构得以保留，防止了股骨头畸形的发生[21,22,23]。一项应用阿仑膦酸钠预防非创伤性骨坏死患者股骨头早期塌陷的随机临床研究显示[24]：阿仑膦酸钠组29个股骨头中只有2个塌陷，而对照组25个股骨头中有19个塌陷(P<0.001)，阿仑膦酸钠组中1例进行了髋关节全髋关节置换术，而对照组有16例髋关节全髋关节置换术。Agarwala等[25]长达8年的跟踪研究发现：阿仑膦酸钠能够使缺血坏死的股骨头临床功能得到改善，塌陷率降低，对全髋关节置换术的需求减少，如果在股骨头塌陷前阶段开始治疗，这种改善尤其明显，即使在FicatⅢ期髋关节中，阿仑膦酸钠治疗也获得了至少延迟全髋关节置换术的一些益处。
综上所述，双膦酸盐对于该类疾病的治疗有一定的理论基础，能够缓解症状、缩短病程，对于骨关节的功能保护有一定效果，使患者免于手术治疗，对于合并骨质疏松的早期骨梗死患者，双膦酸盐有望成为首选治疗药物。但目前对于双膦酸盐剂型的选择、使用时长、治疗时机等仍缺乏来自临床的数据。还是需要相关后续研究来提高临床证据等级。
所有作者均声明不存在利益冲突
