新型冠状病毒性肺炎(COVID-19)流行期间，麻醉医师不仅是COVID-19继发感染的高危人群(一线工作者)，还需承担着总结规律、形成麻醉相关诊疗决策证据、及时优化麻醉相关治疗流程的临床研究任务。麻醉学相关临床研究证据的产生对于不断完善COVID-19防控策略，有效落实相关措施具有重要意义。本文从流行病学专业角度，针对COVID-19流行时期如何开展临床研究提出以下建议：(1)及时对麻醉相关确诊病例开展病例报告与病例系列研究；(2)关注诊疗决策需求，及时总结经验和规律，推动证据快速产出；(3)建好COVID-19专病队列，开展预后研究；(4)研究医护人员院内感染的危险因素与环节，降低院内感染风险。旨在为临床医生如何在传染病流行时期开展高质量临床研究，产生可靠临床研究证据提供方法学建议，助力非常时期的科学研究，弥合临床-公共卫生之间的裂痕。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
麻醉学科范畴包括临床麻醉、生命机能调控、重症监测治疗和疼痛诊疗。新型冠状病毒性肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)流行时期，与麻醉医师有关的临床救治包括：急诊手术患者麻醉、心肺复苏的抢救、危重型肺炎患者的诊治等。在此过程中，麻醉医师不但是传染病继发感染的高危人群，而且还肩负着总结规律、形成麻醉相关诊疗决策证据、及时优化麻醉相关治疗流程的临床研究任务，麻醉学相关临床研究证据的产生对于不断完善传染病防控策略，有效落实相关措施具有重要意义。
手术室是麻醉医师工作的主战场，是医院感染管理中的重点科室之一，日常工作中要遵循严格的医院感染控制管理制度，以控制院内感染风险。而当新发传染病发生时，麻醉医师在参与处理"尚无明确传染病诊断"患者后，难免会在术后患者中发现：(1)术前即感染，但未诊断的患者；(2)同期手术患者中发生了继发感染病例，甚至可能包括麻醉医师与手术室护士等医务人员。针对这些病例，麻醉医师牵头第一时间发起病例报告(case report)或病例系列(case series)研究是至关重要的。
病例报告是临床上有关单个病例或几个病例的详尽报告，通过对新发疾病、罕见或少见疾病、人们不熟悉的疾病或某些常见疾病的异常表现进行详细描述与记录，以引起医学界的注意。病例报告的内容包括患者的临床症状、体征、诊断、治疗与预后以及患者的人口学特征[1]。当可以获得10例以上的病例时，可以进行病例系列研究。病例报告和病例系列虽然属于医学研究中的观察性研究，但详实、准确的病例报告或病例系列是临床医学和流行病学的一个重要连接点，常常会为医学科研工作者建立疾病(异常表现)与可能风险因素的因果假说提供重要依据与线索。为了提高病例报告或病例系列研究设计的科学性与完整性，笔者将关键要素进行了归纳(见表1)，供一线抗疫麻醉医师参考。
病例报告与病例系列研究设计的要素
病例报告与病例系列研究设计的要素
| 设计要素 | 内容 |
|---|---|
| 研究目的 | (1)报告手术患者中的不明原因的院内感染病例 |
| (2)提出麻醉相关院内感染的病因假设 | |
| (3)报告优化的麻醉操作流程 | |
| (4)…… | |
| 病例选择 | (1)病例诊断标准 |
| (2)病例来源 | |
| (3)病例抽样方法(推荐连续纳入病例) | |
| 病例数据采集方法 | (1)回顾性病例数据采集 |
| (2)前瞻性病例数据采集 | |
| (3)基于时间序列的病例数据采集 | |
| 数据分析 | (1)病例报告最好能呈现重要的原始数据，不建议使用统计分析 |
| 病例系列的统计分析常用频数分布、均数±标准差等描述病例的临床特征，必要时，可以进行分组后的单因素分析，或应用多元Logistic回归等方法对相关因素进行探索分析。 |
(1)回顾性病例报告(retrospective case report)
对新发疾病的认识需要一个过程，因此，针对早期发现并诊断的病例，回顾性病例报告是最常用的方法，该类研究只能在患者明确诊断或更往后的时间点，回顾性地收集包括诊断、治疗、疾病转归在内的数据。这一阶段的病例资料采集由于没有预先的设计，可能存在数据测量方法不统一，每个病例可采集变量有限导致缺失数据等现象，从而影响病例报告的质量。
(2)前瞻性病例报告(prospective case report)
相对于回顾性病例报告，前瞻性病例报告指研究者在启动临床病例观察前已预先完成了研究计划，设计连续纳入研究病例，制订临床病例报告表(case report form，CRF)，并定义每一个变量的测量标准。基于前瞻性病例资料的收集，可以定期进行统计分析，如果能完成对病例的随访，则可形成高质量的病例观察队列，为之后的预后研究奠定良好基础。
(3)时间序列的病例报告(time series case report)
时间序列的病例报告也属于前瞻性病例报告，特征是要求在不同的时间点，如治疗前、治疗过程中与治疗后对疾病相关因素或临床结局进行多次测量。通过多次测量，来描述疾病的发展与转归的一般趋势。
此外，在呈现病例报告或病例系列研究结果时，除了表1种给出的建议外，可以采用疾病时间轴(见图1)与趋势图(见图2)来准确、形象地描述疾病的发生、发展与转归。更重要的是，疾病时间轴有助于估计新发传染病的传染期(communicable period)与潜伏期(incubative period)。传染期指病例排出病原体的整个时期，是决定其隔离期限的重要依据，可以通过密切临床观察与规范的病原体检测来确定其长短[2]；潜伏期指从暴露于病原体到发病的这段时期，在病原体尚未明确时，根据类似已知病原体的潜伏期进行推算，调查确诊病例发病前相应时期内的密切接触者，通过随访追踪密切接触者，获得第二代发病病例，这时可计算该病原体感染的潜伏期，为确定密切接触者的医学观察时间提供依据。而趋势图则有助于发现可能的疾病进展或结局的预测因素。
麻醉医师除了为临床有创操作实施麻醉外，还负责参与生命机能调控，重症监测治疗和疼痛诊疗等救治任务。当COVID-19这样全新的疾病出现时，证据缺失是临床诊疗决策面临的最大挑战。应对传染病无法等待产出周期过长的证据，需要迅速得到可以指导临床实践的可用证据。医护人员直接工作在处置患者的一线，因此对现有证据中的"缺口"认识最为具体、充分；同时也会根据一线诊治过程中发现的规律、摸索出的经验，提出可能有效的诊断、治疗假说。这些都是临床研究的宝库，如果能敏锐地抓住需求、提出假说，并采用合理的研究设计对其进行初步验证，将为其他机构、区域的医护人员提供更可靠的参考依据。尤其是在疫情不断扩散的过程中，该类证据对于完全没有救治经验的医护人员更为重要。
在疫情期间医护人员工作压力大、人力资源紧张，因此开展临床研究应该更为关注效率和效果。考虑到证据产生的效率和效果，笔者对这类研究提出如下建议：(1)关注临床诊断、治疗实践中的关键证据需求，仅对多数医护人员存在疑惑的关键问题开展研究；(2)落实研究方案前针对选题进行广泛的沟通，避免临床研究资源的重复投入；(3)重视研究效率，在证据等级可接受的前提下，采用产出周期最短的方案设计类型及研究路径；(4)尽量采用临床的现有数据进行分析，避免额外数据收集对资源的消耗和周期的延长；(5)证据需求较为紧迫时，可分阶段逐步提升证据等级，从形成个案报告、共识开始，到基于真实世界数据的分析提供更高等级的证据逐步完善。
以"COVID-19确诊病例发生重症可以预测吗？"这样的课题为例，拟回答这一临床问题，其实需要开展一系列临床研究，回答相应的一系列科学问题(见表2)。
不同阶段临床研究的科学问题及其相应研究设计类型
不同阶段临床研究的科学问题及其相应研究设计类型
| 研究阶段 | 临床研究的科学问题 | 研究设计类型 |
|---|---|---|
| 探索阶段 | COVID-19重症病例与非重症病例的临床特征(某些因素)比较 | 病例-对照研究 |
| COVID-19重症病例在发生重症时刻前后的临床特征(某些因素)对比分析 | 时间序列分析(参考图2) | |
| 验证阶段 | 某因素(如氧合指数)预测发生重症的效果评价 | 回顾性/前瞻性队列研究 |
| 干预阶段 | 某因素(如氧合指数)改善可以降低发生重症的风险 | 历史对照试验/单组目标值试验 |
采用病例-对照研究如何探索COVID-19病例发生重症的影响因素，以示意图展示(见图3。需要强调的是，这里的"病例"是指COVID-19确诊病例中发生重症这一临床结局的病例。当病例组"病例"数量小于20例，或发生比例很小时，可以考虑采用配对设计，即将已明确的混杂因素，如年龄、性别、首发症状到住院的间隔天数等作为匹配因素，确定匹配条件后，为每例"病例"匹配1-4例对照，以提高统计效能)。
例如，基于病例-对照研究或时间序列分析发现氧合指数是重症发生的预测因素时，需要进一步开展队列研究对这一假设进行验证，前瞻性队列研究示意图见图4。根据前期研究结果，将入院治疗患者中氧合指数持续低于参考区间下限n小时的病例定义为暴露组，不满足暴露组定义的病例为对照组，前瞻性随访其结局(发生重症)，研究终止时，两组患者重症发生率之比即为RR值，RR值大于1且其95%置信区间(confident interval，CI)下限也大于1时，证明氧合指数持续性低下可增加重症发生的风险。考虑到队列研究设计两组病例基线数据可比性差以及进展重症时间不同的特点，建议采用多元Cox比例风险模型进一步估计风险比值(Hazard ratio，HR值)及其95%CI。
当COVID-19病例氧合指数低于参考区间下限值持续n小时会增加重症发生的风险这一假设得到验证时，可以考虑基于这一研究结果来优化患者供氧策略。在对该策略修订可能带来的风险与获益进行充分考虑的前提下，可以尝试制订新的供氧措施，同时需要继续开展临床试验对其效果进行评价。
在疫情防控的特殊时期，临床试验设计不一定优先选择随机对照试验，可以根据具体情况考虑采用历史对照临床试验、单组目标值临床试验设计等[3]，降低伦理学风险的同时考虑缩短研究周期，以快速产出支持传染病诊治策略进一步优化的证据。
在COVID-19暴发早期，患者临床预后尚不清晰时，原则上不太适宜开展随机对照试验来评价治疗效果。因此，基于临床病例建立COVID-19专病队列(回顾性或前瞻性均可)来及时总结患者预后、甚至是远期预后都是至关重要的。基于专病队列开展研究，可以回答：(1)确诊病例的临床特征、临床转归与总体预后；(2)传染病的病死率及患者死亡原因分布；(3)危重症发生比例及其影响因素；(4)不同治疗措施的疗效比较；(5)治疗方案修订前后的效果及效益比较；(6)患病及治疗对患者身心健康的远期影响等。
在建立专病队列时，以下几个关键要素有助于降低观察性研究的潜在偏倚风险[3]，包括：(1)重视连续纳入病例以提高病例的代表性；(2)设计临床病例报告表(CRF)时，尽量列入具有客观测量方法的变量，但CRF表不宜过于复杂；(3)病例转归及结局评价应采用统一标准，必要时，考虑采用盲法的重复评价；(4)虽然临床工作紧张，但应尽可能采取措施以保证数据采集过程中的质量控制；(5)统计分析时，即使样本量不大，也应描述研究对象流程图(见图5)；(6)研究对象不超过20例时，避免分组，避免报告各种构成比，可参考表1形式对研究对象进行详细描述；(7)研究对象涉及分组时，需要描述基线特征，计算两组的事件发生率，相对危险度(RR值)及其95%CI；(8)在结果解释方面，应注意因样本量小导致的随机误差、研究偏倚风险及混杂效应对研究结果的客观性产生影响，因此阐述要审慎。
疫情防控虽然需要全民参与，但医护人员是积极救治病例，降低病死率，控制传染源的一线抗疫人员，发现导致医护人员发生院内感染的危险因素与环节，降低医护人员院内感染风险是至关重要的。以医护人员为研究对象开展研究，其优势在于：(1)医护人员从暴露到发病，环境相对简单，从而有助于设计比较精简的问卷；(2)医护人员对医学概念比较清晰，可以提供更准确的信息，减少信息偏倚；(3)医护人员对疾病了解有助于通过半开放式问题来提高信息的完整性。值得注意的是，疫情防控时期医护人员都是超负荷工作，因此，启动调查时需要特别明确的研究目的；形成研究假设时，应考虑主题因素测量的准确性与可操作性；设计数据采集方案时，尽量简化数据采集流程，设计简短、便于填写的问卷或病例报告表(CRF)，以调查麻醉科医护人员发生COVID-19院内感染为目的，调查问卷的编写示例见图6，因论文篇幅限制，该示例仅展示调查问卷的核心问题部分。
针对COVID-19暴发流行需要开展的临床研究，不会因为疫情防控的终止而停止，对新发传染病的研究是充分认识这种疾病，预防再次发生暴发流行的科学基础。因此，临床医务工作者应熟悉流行病学基本概念及研究方法，不仅能在COVID-19流行期间及时、高效地开展临床研究，而且还有助于制订前瞻性临床研究计划，建立好COVID-19专病队列，为远期预后研究奠定基础。
所有作者均声明不存在利益冲突
